Terapia kombinowana w leczeniu zaburzeń lipidowych – nowy standard postępowania

Czy znamy skalę problemu sercowo-naczyniowego?

Choroby sercowo-naczyniowe na tle miażdżycowym (ASCVD) odpowiadają obecnie za ponad 20 milionów zgonów rocznie na świecie. W 2019 roku stanowiły one ponad dwie trzecie wszystkich zgonów związanych z chorobami układu krążenia, z czego choroba wieńcowa odpowiadała za 49,2%, udar niedokrwienny za 17,7%, a choroba tętnic obwodowych za 0,4%. Niezmiennie od lat główne czynniki ryzyka ASCVD obejmują nadciśnienie tętnicze, niewłaściwe nawyki żywieniowe oraz zaburzenia lipidowe, szczególnie podwyższony poziom cholesterolu LDL (LDL-C). Dane przedstawione na kongresie American College of Cardiology 2024 wskazują, że ponad 88% przypadków choroby wieńcowej, będącej główną przyczyną zgonów na świecie, jest bezpośrednio związanych z nieodpowiednio kontrolowanymi czynnikami ryzyka. Globalne obciążenie chorobą wieńcową stale wzrasta w ciągu ostatnich trzech dekad, równolegle do eskalacji czynników ryzyka.

Ryzyko związane z podwyższonym poziomem LDL-C zależy zarówno od stopnia jego podwyższenia, jak i czasu ekspozycji na wysokie stężenia, co określa się mianem „cholesterol-years”. Teoretyczny skumulowany próg ekspozycji na LDL-C, przy którym znacząco wzrasta ryzyko wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (ACS), wynosi około 8000 mg/dl-lat. Próg ten jest osiągany w różnym wieku w zależności od indywidualnego poziomu LDL-C i czasu ekspozycji. Przykładowo, szacowany wiek wystąpienia ACS u pacjenta z poziomem LDL-C wynoszącym 200 mg/dl to około 40 lat, przy 125 mg/dl – około 60 lat, a przy 80 mg/dl – około 100 lat. U nieleczonego pacjenta z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) lub ciężką hipercholesterolemią związaną ze stylem życia, średni wiek wystąpienia ACS może wynosić odpowiednio 40-45 i 55-60 lat, w porównaniu do 70-75 lat w populacji ogólnej. Co istotne, ryzyko ACS zależy od skumulowanej ekspozycji na LDL-C, ale także od wieku, w którym ona nastąpiła – ta sama skumulowana ekspozycja u młodszej osoby wiąże się z wyższym ryzykiem ACS niż u osoby starszej.

Czy intensywna terapia zmienia rokowania?

Obniżenie poziomu LDL-C o 50% zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe niezależnie od czasu trwania hipercholesterolemii, ale w największym stopniu, gdy osiągnięte jest na jak najwcześniejszym etapie choroby. Rozpoczęcie leczenia w wieku 30 lat daje współczynnik ryzyka (HR) równy 0,48, w wieku 40 lat – HR = 0,54, w wieku 50 lat – HR = 0,63, a w wieku 60 lat – HR = 0,73. Każde obniżenie stężenia LDL-C o 1 mmol/l wiąże się z redukcją ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o 12% w pierwszym roku, 20% w trzecim roku, 23% w piątym roku i 29% w siódmym roku leczenia hipolipemizującego. “Nasze dane jednoznacznie wskazują, że im wcześniej rozpoczniemy skuteczne leczenie hipolipemizujące, tym większą korzyść uzyskuje pacjent w perspektywie długoterminowej” – podkreślają autorzy badań.

Warto zaznaczyć, że intensywne leczenie hipolipemizujące (LLT) prowadzące do obniżenia LDL-C poniżej 40 mg/dl (<1 mmol/l) jest bezpieczne i nie zwiększa ryzyka zaburzeń neurokognitywnych, nowotworów, udaru krwotocznego, cukrzycy typu 2, zaburzeń wątrobowo-żółciowych, uszkodzenia mięśni czy zaćmy. Jednocześnie pozwala na jeszcze większą redukcję ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (OR = 0,82). W prewencji pierwotnej, LLT wiąże się z redukcją ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 11%, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20%, ACS o 38%, udaru o 17%, niestabilnej choroby niedokrwiennej serca o 25% i MACE o 26%. W prewencji wtórnej, LLT prowadzi do zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 22%, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 31%, ACS o 38%, konieczności rewaskularyzacji wieńcowej o 44% i zdarzeń mózgowo-naczyniowych o 25%.

Jak osiągnąć cele lipidowe zgodnie z wytycznymi?

Powyższe dane jasno pokazują, że leczenie zaburzeń lipidowych powinno być prowadzone zgodnie z zasadami nieustannie propagowanymi przez International Lipid Expert Panel (ILEP) i Polskie Towarzystwo Lipidologiczne (PoLA): “im wcześniej, tym lepiej”, “im niżej, tym lepiej” i “im dłużej, tym lepiej”. Tylko takie podejście pozwala na maksymalne zmniejszenie ekspozycji na podwyższony LDL-C w ciągu całego życia. Co istotne, zaburzenia lipidowe są najbardziej zapobiegawczym czynnikiem ryzyka ASCVD, pozwalającym na redukcję ryzyka nawet o 60%, przy założeniu wczesnego osiągnięcia celu terapeutycznego i utrzymania go przez całe życie. W 1990 roku z powodu wysokiego poziomu LDL-C zmarło na świecie 3 miliony osób, a w 2019 roku – 4,4 miliona. Gdyby hipotetycznie pacjenci osiągnęli zalecany cel terapeutyczny LDL-C, możliwe byłoby zmniejszenie liczby zgonów o 4,4 miliona rocznie na świecie i do 30-40 tysięcy tylko w Polsce.

Cel terapeutyczny parametrów lipidowych zależy od indywidualnego ryzyka sercowo-naczyniowego każdego pacjenta. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego/Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (ESC/EAS) z 2019 roku wskazują, że u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym docelowy poziom LDL-C powinien wynosić odpowiednio <70 mg/dl (1,8 mmol/l; wraz z redukcją wyjściowego poziomu o ≥50%) i <55 mg/dl (1,4 mmol/l; wraz z redukcją wyjściowego stężenia o ≥50%) – zalecenia klasy I. Zalecenia dotyczące leczenia farmakologicznego są w pełni zgodne z tymi celami, wskazując, że należy stosować silną statynę w najwyższej tolerowanej dawce, aby osiągnąć docelowy poziom LDL-C (zalecenia klasy I). U pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem, gdy monoterapia silną statyną w najwyższej tolerowanej dawce nie pozwala osiągnąć celu terapeutycznego, należy dodać ezetymib (zalecenia klasy I).

Oznacza to, że wytyczne EAS/ESC z 2019 roku, a także późniejsze wytyczne ESC dotyczące prewencji chorób sercowo-naczyniowych (2021), wskazują na stopniową intensyfikację leczenia hipolipemizującego. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego (PoLA) z 2021 roku rozszerzają definicję pacjentów z ekstremalnym ryzykiem sercowo-naczyniowym i proponują bardziej intensywne leczenie. Wytyczne PoLA, zgodnie z zaleceniami International Lipid Expert Panel (ILEP) z kwietnia 2021 roku, wskazują, że u pacjentów z ekstremalnym i bardzo wysokim ryzykiem, u których z góry wiadomo, że monoterapia silną statyną nie pozwoli osiągnąć celu terapeutycznego (w większości przypadków), należy zastosować natychmiastowe/uprzednie leczenie kombinacją silnej statyny w maksymalnej tolerowanej dawce z ezetymibem. Jest to konieczne, ponieważ każda z tych grup pacjentów musi jak najszybciej osiągnąć cele terapeutyczne, aby zminimalizować skumulowaną ekspozycję na podwyższony poziom LDL-C w ciągu całego życia. Wytyczne ESC z 2023 roku dotyczące postępowania w ACS zawierają nieco zmodyfikowane zalecenie dotyczące leczenia hipolipemizującego. Opierając się między innymi na pracy polskich ekspertów, zalecono, że terapia kombinowana z silną statyną + ezetymibem może być rozważona u pacjentów z ACS (zalecenie klasy IIb).

Najnowsze zalecenia ILEP 2024 dotyczące leczenia hipolipemizującego u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem CVD wprowadziły istotne modyfikacje w leczeniu. U pacjentów z rozpoznaną ASCVD przed jakimkolwiek zdarzeniem sercowo-naczyniowym (bez ACS, HeFH, ekstremalnego ryzyka sercowo-naczyniowego, cukrzycy lub nietolerancji statyn) zaleca się uprzednie leczenie hipolipemizujące kombinacją silnej statyny w maksymalnej tolerowanej dawce i ezetymibu, najlepiej w postaci preparatu złożonego (SPC). U pacjentów z ekstremalnym ryzykiem sercowo-naczyniowym wytyczne ILEP 2024 zalecają uprzednią terapię hipolipemizującą z potrójnym SPC, obejmującym silną statynę w maksymalnej tolerowanej dawce z ezetymibem i inhibitorami/modulatorami proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny typu 9 (inhibitory PCSK9 i inclisiran) lub statynę z ezetymibem i kwasem bempedowym (oczywiście, jeśli są dostępne i możliwe do zastosowania na podstawie kryteriów refundacyjnych specyficznych dla danego kraju).

Wytyczne ILEP 2024 zawierają również precyzyjne zalecenia dotyczące personalizacji LLT u pacjentów z częściową/całkowitą nietolerancją statyn lub zaburzeniami metabolicznymi. Jest to nowość, ponieważ wytyczne ESC/EAS z 2019 roku, a także wytyczne ESC dotyczące ACS z 2023 roku czy najnowsze wytyczne dotyczące postępowania w przewlekłych zespołach wieńcowych (2024) zalecają stopniową intensyfikację leczenia hipolipemizującego (rozpoczynając od statyny, następnie dodając ezetymib, jeśli cel nie zostanie osiągnięty po 4-6 tygodniach, a w następnym kroku dodając inhibitor PCSK9, inclisiran lub kwas bempedowy). Podejście zalecane przez ILEP 2024 jest znacznie bliższe codziennej praktyce klinicznej i przynosi znacznie większe korzyści pacjentom (szybsze osiągnięcie celu, mniej przypadków przerwania leczenia i działań niepożądanych, większa redukcja ryzyka CVD), co jasno wykazano w badaniach klinicznych i ich meta-analizach. “Podejście do terapii zaburzeń lipidowych uległo radykalnej zmianie w ostatnich latach. Obecnie wiemy, że szybkie osiągnięcie celu terapeutycznego poprzez zastosowanie kombinacji leków od początku terapii przynosi znacznie lepsze wyniki niż tradycyjne stopniowe zwiększanie intensywności leczenia” – komentują eksperci.

Czy terapia kombinowana przynosi lepsze rezultaty?

W badaniu rejestrowym obejmującym 72 050 pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), które oceniało wpływ monoterapii rosuwastatyną w porównaniu z terapią kombinowaną rosuwastatyną + ezetymibem na ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego (3-letnie zdarzenie złożone obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, ACS, rewaskularyzację wieńcową, hospitalizację z powodu niewydolności serca lub niezakończony zgonem udar mózgu), stwierdzono, że uprzednia terapia kombinowana LLT wiązała się z niższym ryzykiem złożonego punktu końcowego (HR = 0,75), niższym ryzykiem przerwania leczenia (HR = 0,85) i niższym ryzykiem nowych przypadków cukrzycy (HR = 0,80).

Niezwykle ważnych wskazówek klinicznych dostarczyło badanie Lewka i wsp. obejmujące 38 023 pacjentów z ACS z Polskiego Rejestru Ostrych Zespołów Wieńcowych (PL-ACS). Badanie wykazało, że początkowa terapia kombinowana (silna statyna + ezetymib) wiązała się ze znacznym zmniejszeniem śmiertelności z wszystkich przyczyn w porównaniu z monoterapią silną statyną (OR = 0,53), z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 4,7% w ciągu 3 lat (liczba pacjentów, których należy leczyć [NNT] = 21), a istotny efekt obserwowano już po 52 dniach leczenia. Badanie Janga i wsp. obejmujące 21 446 pacjentów z ACS również wykazało znaczącą przewagę początkowego leczenia kombinowanego statyną + ezetymibem, stwierdzając, że takie podejście zmniejszyło ryzyko ACS, udaru i śmiertelności z wszystkich przyczyn o 15% (HR = 0,85) w porównaniu z monoterapią statyną.

Meta-analiza sześciu randomizowanych badań klinicznych (RCT) przeprowadzona przez Oliveirę i wsp., obejmująca 2 574 pacjentów z ACS, potwierdziła, że leczenie kombinowane (statyna + ezetymib) przynosi większe korzyści sercowo-naczyniowe: dodatkowe 7% zmniejszenia ryzyka MACE (RR = 0,93) i niezakończonego zgonem ACS o 12% (RR = 0,88). Warto również wspomnieć, że terapia kombinowana statyną + ezetymibem może przynosić korzyści w prewencji pierwotnej (zapobieganie pierwszemu MACE). Badanie Juna i wsp. obejmujące 69 488 uczestników wykazało, że stosowanie terapii kombinowanej statyną + ezetymibem w porównaniu z monoterapią statyną u pacjentów z grupy ryzyka w prewencji pierwotnej doprowadziło do 19% redukcji ryzyka ACS (HR = 0,81) i udaru o 22% (HR = 0,78).

Meta-analiza 14 badań (11 randomizowanych badań kontrolowanych i 3 badania kohortowe) z udziałem 108 353 pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem wykazała, że kombinowana terapia LLT znacznie skuteczniej obniżała poziom LDL-C od wartości wyjściowej (MD, -12,96 mg/dl) i znacznie zmniejszała śmiertelność z wszystkich przyczyn (OR = 0,81), MACE (OR = 0,82) i częstość występowania udarów (OR = 0,83) w porównaniu z monoterapią statyną. Ryzyko działań niepożądanych i wskaźnik przerwania terapii były porównywalne między grupami, a nawet znacznie zmniejszone (przerwanie o 44% w przypadku statyny o umiarkowanej intensywności i ezetymibu) w towarzyszącej meta-analizie sieciowej.

Jak wybrać najlepszą statynę dla pacjenta?

Meta-analiza pięciu badań przeprowadzona przez Damarpally’ego i wsp., obejmująca 48 668 pacjentów z ACS, wykazała, że monoterapia silną statyną wiązała się z wyższą śmiertelnością w porównaniu z leczeniem kombinowanym statyną + ezetymibem (RR = 1,32). Inna meta-analiza 12 badań przeprowadzona przez Shayę i wsp. wykazała, że po 6 miesiącach skojarzonej terapii statyną + ezetymibem w porównaniu z monoterapią statyną zaobserwowano znacznie większe obniżenie LDL-C u pacjentów z ASCVD (-21,86 mg/dl) oraz u pacjentów z ACS (-19,19 mg/dl). Stosowanie terapii kombinowanej statyną + ezetymibem znacząco zwiększa również szansę osiągnięcia docelowych poziomów LDL-C (nawet o 85%).

Korzystniejsze efekty sercowo-naczyniowe związane z terapią kombinowaną statyną + ezetymibem wynikają z synergistycznego (a nie tylko addytywnego) działania przeciwmiażdżycowego tych leków. Statyny obniżają poziom LDL-C, mają działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe oraz mogą rozpuszczać kryształy cholesterolu. Ezetymib z kolei również obniża poziom LDL-C (choć poprzez inny mechanizm działania), ma działanie przeciwutleniające, zmniejsza stężenie steroli, hamuje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń i powoduje rozpuszczanie kryształów cholesterolu.

Wyniki wyżej wymienionych badań i najnowsze zalecenia ILEP 2024 powinny zakończyć debatę nad zasadnością rozpoczynania terapii hipolipemizującego silną statyną w maksymalnej tolerowanej dawce w połączeniu z ezetymibem u pacjentów, którzy są co najmniej w grupie bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Takie postępowanie znacznie poprawia rokowanie tych pacjentów i powinno być złotym standardem leczenia. Niestety, pomimo jednoznacznych dowodów na ogromne korzyści sercowo-naczyniowe i bezpieczeństwo leczenia hipolipemizującego, dane wskazują, że osiągnięcie celu terapeutycznego LDL-C, jak również stosowanie terapii kombinowanej u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem jest niskie. Badanie SANTORINI, które objęło 9 044 pacjentów z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (z 14 krajów Europy Zachodniej), wykazało, że tylko 20,1% tych pacjentów (24% w grupie wysokiego ryzyka i 18,6% w grupie bardzo wysokiego ryzyka) osiągnęło cel terapeutyczny zgodnie z wytycznymi ESC/EAS z 2019 roku.

Czy skojarzenie statyny z ezetymibem i stosowanie SPC poprawia tolerancję leczenia?

Podczas przedłużonej obserwacji badania SANTORINI stosowanie monoterapii i terapii kombinowanej wzrosło odpowiednio z 53,6% i 25,6% do 57,1% i 37,9%. Średni poziom LDL-C spadł z 2,4 do 2,0 mmol/l. Osiągnięcie celu według wytycznych EAS z 2019 roku poprawiło się z 21,2% do 30,9%, głównie dzięki zastosowaniu LLT wśród osób, które nie były na LLT na początku badania. Osiągnięcie celu LDL-C było większe przy terapii kombinowanej w porównaniu z monoterapią w czasie obserwacji (39,4% vs. 25,5%).

Z klinicznego punktu widzenia ważne jest określenie, którą silną statynę należy zastosować na początku leczenia. Do silnych statyn zalicza się rosuwastatynę, atorwastatynę i pitawastatynę (według International Atherosclerosis Society [IAS], podczas gdy polskie wytyczne klasyfikują pitawastatynę jako mającą umiarkowaną do intensywnej siłę działania). Porównanie skuteczności hipolipemizującej różnych statyn dało następujący ranking ich siły w obniżaniu LDL-C: rosuwastatyna > atorwastatyną > pitawastatyną > simwastatyną > prawastatyną > fluwastatyną > lowastatyną > placebo. Rosuwastatyna zajęła pierwsze miejsce pod względem skuteczności obniżania poziomów LDL-C i apolipoproteiny B (apoB) oraz siły zwiększania poziomów apolipoproteiny A1 (apoA1).

Badanie ASTEROID wykazało, że rosuwastatyna podawana przez 24 miesiące w dawce 40 mg prowadziła do regresji miażdżycowych zmian w tętnicach wieńcowych (10,16 mm² vs. 5,81 mm²). Badanie SATURN porównywało wpływ najwyższych dawek rosuwastatyny i atorwastatyny na progresję zmian miażdżycowych. Wykazało, że rosuwastatyna miała wyższą siłę hipolipemizującą, podczas gdy wpływ na zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej był podobny dla obu badanych statyn. Niemniej jednak meta-analiza sześciu RCT przeprowadzona przez Kumara i wsp. wykazała, że rosuwastatyna w większym stopniu niż atorwastatyna zmniejszała objętość blaszki miażdżycowej i stężenie LDL-C.

Pewne ryzyko nowych przypadków cukrzycy (NOD) wiąże się ze stosowaniem silnych statyn. Ryzyko to można zoptymalizować stosując terapię kombinowaną statyną z ezetymibem (zmniejszone ryzyko cukrzycy przy poprawie LDL-C i redukcji zdarzeń). Korzystny efekt wykazano w badaniu RACING, w którym pacjentom po PCI podawano rosuwastatynę (20 mg) w monoterapii versus rosuwastatynę (10 mg) z ezetymibem. Po 3 latach stwierdzono, że terapia kombinowana wiązała się z niższą częstością występowania nowych przypadków cukrzycy wymagających farmakoterapii (7,7% vs. 9,6%; HR = 0,80). Ponadto terapia kombinowana była lepiej tolerowana przez pacjentów, gdyż znacznie rzadziej obserwowano przerwanie leczenia (6,5% vs. 7,6%; HR = 0,85).

“Nasze dane wyraźnie pokazują, że terapia kombinowana statyną i ezetymibem nie tylko skuteczniej obniża poziom LDL-C, ale także zmniejsza ryzyko wystąpienia nowych przypadków cukrzycy i jest lepiej tolerowana przez pacjentów” – podkreślają autorzy badania RACING.

Czy aspiryna powinna być stosowana w prewencji pierwotnej?

Stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) w prewencji sercowo-naczyniowej, szczególnie prewencji pierwotnej (przed ASCVD), jest nadal szeroko dyskutowane. W przebiegu ASCVD i cukrzycy obserwuje się upośledzoną funkcję śródbłonka naczyniowego, nadmierną reaktywność płytek krwi i niekorzystną przebudowę blaszki miażdżycowej, co skutkuje bardziej aterotromboogennym środowiskiem. Zgodnie z wytycznymi ESC z 2021 roku dotyczącymi prewencji sercowo-naczyniowej, ASA w dawce 75-100 mg/dobę jest zalecany w prewencji wtórnej (zalecenie klasy IA). W prewencji pierwotnej wytyczne ESC 2021 stwierdzają, że ASA w małej dawce może być rozważony w prewencji pierwotnej u pacjentów z cukrzycą i wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem ASCVD, jeśli nie ma wyraźnych przeciwwskazań (zalecenie klasy IIb A). Zaleca się, aby inhibitor pompy protonowej (PPI) był rozważany u pacjentów otrzymujących ASA i zwiększonego ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (zalecenie klasy IA). Terapia przeciwpłytkowa nie jest zalecana u pacjentów z niskim/umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym ze względu na zwiększone ryzyko poważnego krwawienia (niekorzystna równowaga korzyści i ryzyka) (zalecenie klasy IIIA).

W prewencji pierwotnej wytyczne ESC 2021 (i wcześniejsze wytyczne amerykańskie) stwierdzają, że stosowanie ASA może być rozważone, po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka, u pacjentów z cukrzycą i wysokim/bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. To zalecenie opiera się na badaniach, które pokazują niejednoznaczne dowody na znaczące korzyści ze stosowania aspiryny w prewencji pierwotnej. Ze względu na te niejednoznaczne dowody dotyczące korzyści z ASA w prewencji pierwotnej, ważne jest zidentyfikowanie bardziej konkretnych pacjentów z grupy ryzyka, którzy mogą naprawdę skorzystać z tej terapii.

Dostępne badania sugerują, że angiografia komputerowa tętnic wieńcowych (CCTA) z oceną wskaźnika uwapnienia (CS) może być również pomocna w podejmowaniu decyzji, wskazując, że dla CAC-Score (wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych) >100 istnieją znaczące korzyści ze stosowania aspiryny w prewencji pierwotnej incydentów sercowo-naczyniowych, co zostało potwierdzone w wielu badaniach. Badanie Ajufo i wsp. obejmujące 2 191 uczestników w prewencji pierwotnej wykazało, że wyższy wynik CAC wiązał się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i bardziej wyraźnie z ryzykiem ASCVD. W porównaniu z uczestnikami z najniższej grupy wyniku CAC, ci z grupy z najwyższym CAC mieli niekorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 2,6 (95% CI: 1,5–4,3; p < 0,001) dla zdarzeń krwotocznych i 5,3 (95% CI: 3,6–7,9; p < 0,001) dla zdarzeń ASCVD. Po wieloczynnikowej korekcie czynników ryzyka, związek między CAC a krwawieniem stał się słabszy (CAC ≥ 100 vs. CAC = 0; HR = 1,5, 95% CI: 0,8–2,6; p = 0,19), ale związek między CAC a ASCVD pozostał istotny we wszystkich rozważanych kategoriach CAC. Nie było różnic w związku CAC z krwawieniem lub ASCVD w zależności od wieku powyżej i poniżej 50 lat, rasy czarnej i nie-czarnej oraz płci męskiej vs. żeńskiej. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy doszli do wniosku, że osoby z CAC-Score > 100 i niskim ryzykiem krwawienia mogą osiągnąć znaczące korzyści sercowo-naczyniowe dzięki przyjmowaniu ASA. “Nasze badanie wykazało, że u osób z wysokim wskaźnikiem uwapnienia tętnic wieńcowych (CAC>100) i niskim ryzykiem krwawienia, korzyści z ASA znacząco przewyższają potencjalne zagrożenia” – komentują autorzy.

Tak więc zaleca się, aby ASA w prewencji pierwotnej był rozważany w szczególności u pacjentów z CAC ≥ 100, zwiększonym ryzykiem ASCVD (≥ 5%) i w wieku < 70 lat. Warto tutaj przytoczyć wytyczne dotyczące prewencji sercowo-naczyniowej opracowane przez American College of Cardiology i American Heart Association (ACC/AHA) z 2019 roku, zalecające, że ASA w małej dawce (7-100 mg doustnie dziennie) może być rozważony w prewencji pierwotnej ASCVD u wybranych dorosłych w wieku od 40 do 70 lat, którzy są narażeni na wyższe ryzyko ASCVD, ale nie mają zwiększonego ryzyka krwawienia (zalecenie klasy IIb A). Jednocześnie ACC/AHA 2019 zaleca, aby ASA w małej dawce (75-100 mg doustnie dziennie) nie był podawany rutynowo w prewencji pierwotnej ASCVD u dorosłych > 70 roku życia i dorosłych w każdym wieku ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (zalecenie klasy III).

U pacjentów z cukrzycą stosowanie ASA w prewencji pierwotnej wiązało się ze znaczącą 8% redukcją ryzyka MACE, z jednoczesnym ogólnym wzrostem ryzyka poważnego krwawienia o 30% i ryzyka poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego o 39%. Randomizowane badanie ASCEND obejmujące 15 480 pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali ASA vs. placebo przez 7,4 roku, wykazało znaczącą 12% redukcję ryzyka MACE (RR = 0,88). Ryzyko poważnego krwawienia wzrosło o 29% (RR = 1,29). Meta-analiza ośmiu badań przeprowadzona przez Ma i wsp., obejmująca 32 024 pacjentów z cukrzycą, również wykazała 9% redukcję ryzyka MACE (OR = 0,91).

Meta-analiza 10 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzona przez Wanga i wsp. wykazała, że stosowanie ASA wiązało się ze znaczącą redukcją ryzyka MACE (RR = 0,89), ACS (RR = 0,86) i udaru niedokrwiennego (RR = 0,84); jednak ASA zwiększał również ryzyko zdarzeń niepożądanych, tj. poważnego krwawienia (RR = 1,42), krwotoku śródczaszkowego (RR = 1,33) i krwawienia z przewodu pokarmowego (RR = 1,91). Bardziej wyraźną redukcję ryzyka w prewencji pierwotnej stwierdzono u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, u pacjentów z cukrzycą i u pacjentów w wieku ≤ 70 lat. Stosowanie ASA w prewencji pierwotnej może przynieść korzyści sercowo-naczyniowe tylko u pacjentów z co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (12% redukcja MACE [OR = 0,88]).

Czy leki złożone z rosuwastatyną i ASA to nowy standard?

Stosowanie dwulekowego SPC zawierającego rosuwastatynę i ASA u pacjentów, dla których takie leczenie jest wskazane, znacznie poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe. Badanie Liu i wsp. obejmujące 3 778 osób z bazy danych NHANES 2011-2018 wykazało, że rosuwastatyna z ASA w porównaniu z monoterapią ASA prowadziła do 56% redukcji ryzyka ASCVD (OR = 0,34) w prewencji pierwotnej. Warto zauważyć, że u starszych pacjentów bez ASCVD, którym podawano ASA pomimo wyraźnego wskazania do takiego leczenia, jego przerwanie pozostaje bezpieczne i nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego w perspektywie krótko- i długoterminowej.

Korzyści sercowo-naczyniowe obserwowane w wyniku stosowania ASA u pacjentów z cukrzycą wynikają z rezydualnego ryzyka ASCVD. Rezydualne ryzyko ASCVD składa się z suboptymalnej redukcji LDL-C, zapalenia o niskim stopniu nasilenia, czynników prozakrzepowych, podwyższonych trójglicerydów, podwyższonej lipoproteiny (a) (Lp(a)) i nieodpowiedniej kontroli glikemii. ASA przyczynia się do optymalizacji ryzyka ASCVD poprzez wpływ na czynniki prozakrzepowe i, jak ostatnio wykazano, również na Lp(a). Dotychczasowe badania dotyczące stosowania aspiryny w kontekście ryzyka prozakrzepowego związanego z podwyższonym stężeniem Lp(a) były niejednoznaczne. Jednak istnienie takich właściwości jest poza wszelką wątpliwością, ponieważ cząsteczka Lp(a) jest podobna w strukturze do plazminogenu. Potwierdza to na przykład rejestr LIP(a)R, który wykazał niezależny związek między zwiększonym poziomem Lp(a) (>30 mg/dl/75 nmol/l) a liczbą płytek krwi u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w prewencji wtórnej.

Czy aspiryna może wspierać terapię pacjentów z wysokim Lp(a)?

Nowym potencjalnym wskazaniem do rozważenia ASA w prewencji pierwotnej jest podwyższony poziom lipoproteiny (a) [Lp(a)]. Niedawna analiza Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) przeprowadzona przez Bhatia i wsp. obejmująca 2 183 pacjentów bez historii ASCVD wykazała, że stosowanie ASA wiązało się ze znaczącą 46% redukcją ryzyka ASCVD wśród pacjentów z podwyższonym poziomem Lp(a) >50 mg/dl (125 nmol/l) (HR = 0,54). Osoby z poziomem Lp(a) >50 mg/dl, które stosowały ASA, miały podobne ryzyko ASCVD jak osoby z poziomem Lp(a) ≤50 mg/dl, niezależnie od stosowania aspiryny.

Podobne dane dostarczyło badanie Razavi i wsp. obejmujące 2 990 osób z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988-1994) bez historii ASCVD. Stwierdzili oni, że regularne stosowanie ASA wiązało się z 52% niższym ryzykiem śmiertelności z powodu ASCVD u osób z poziomem Lp(a) >50 mg/dl (HR = 0,48), ale nie u osób bez podwyższonego poziomu Lp(a) (HR = 1,01). “Nasze wyniki sugerują, że aspiryna może być szczególnie skuteczna w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z podwyższonym poziomem Lp(a), co stanowi nową perspektywę w personalizacji terapii prewencyjnej” – podsumowują badacze.

Wyniki tego badania są bardzo istotne, ponieważ nawet co 4-5 pacjent w Polsce ma podwyższony poziom Lp(a), tj. >6 milionów osób. Wykazano, że wśród pacjentów leczonych w polskich poradniach kardiologicznych częstość występowania podwyższonego poziomu Lp(a) wynosi około 22%, a wśród pacjentów z hiperlipidemią 28%. Co ważne, Lp(a) jest niezależnym od LDL-C czynnikiem ryzyka ASCVD (5-krotnie bardziej aterogenny), którego stężenie jest głównie uwarunkowane genetycznie. Oczekuje się wprowadzenia leków ukierunkowanych na Lp(a) – pelacarsen, olpasiran, zerlasiran, lepodisiran i muvalaplin. Rozważenie stosowania ASA u pacjentów co najmniej z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w prewencji pierwotnej z podwyższonym poziomem Lp(a) może pomóc w optymalizacji ryzyka ASCVD związanego z tym czynnikiem.

Czy nowoczesne leki złożone to przyszłość terapii?

Leki złożone, najlepiej jako SPC, które poprawiają adherencję do leczenia i osiąganie celów terapeutycznych oraz pomagają zmniejszyć incydenty sercowo-naczyniowe i śmiertelność, są niewątpliwie sposobem na poprawę złych wyników leczenia w Polsce, gdzie choroby sercowo-naczyniowe odpowiadają za nawet 200 000 zgonów rocznie, a liczba zawałów serca i udarów mózgu sięga 80 000 rocznie, 25% osób umiera w ciągu 3 lat po zawale serca, a tylko 20-25% pacjentów z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym osiąga cel terapeutyczny dla cholesterolu LDL.

Nie jest możliwe ustalenie jednoznacznych zaleceń dotyczących stosowania tych terapii kombinowanych w poszczególnych grupach pacjentów, ponieważ wciąż brakuje danych (zwłaszcza dla kombinacji z aspiryną) lub są one niejednoznaczne w wielu przypadkach, a w innych przypadkach występuje nakładanie się wskazań, co również wskazuje na ważną rolę personalizacji leczenia dla pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Jednak dostępne dane jednoznacznie wskazują, że terapia kombinowana w postaci pojedynczej tabletki (SPC) to nowoczesne narzędzie pozwalające optymalizować leczenie pacjentów z zaburzeniami lipidowymi i wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Podsumowanie

Choroby sercowo-naczyniowe na tle miażdżycowym stanowią główną przyczynę zgonów na świecie, odpowiadając za ponad 20 milionów zgonów rocznie. Kluczowym czynnikiem ryzyka jest podwyższony poziom cholesterolu LDL, którego skuteczna kontrola może znacząco zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Najnowsze wytyczne zalecają wczesne rozpoczęcie terapii kombinowanej statyny z ezetymibem, szczególnie u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Terapia kombinowana wykazuje większą skuteczność w obniżaniu poziomu LDL-C oraz redukcji ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z monoterapią statyną. Spośród dostępnych statyn, rosuwastatyna wykazuje najsilniejsze działanie hipolipemizujące. Nowoczesne preparaty złożone, zawierające statynę i ezetymib, a w niektórych przypadkach również kwas acetylosalicylowy, poprawiają przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i osiąganie celów leczenia. Szczególną uwagę zwraca się na personalizację terapii, uwzględniającą indywidualne czynniki ryzyka pacjenta, w tym poziom lipoproteiny(a).