Dlaczego obniżanie LDL-C ma kluczowe znaczenie w profilaktyce CVD?
Przegląd systematyczny literatury wraz z analizą najnowszych badań klinicznych i rekomendacji ekspertów wskazuje na kluczową rolę terapii hipolipemizującej w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Choroby układu krążenia (CVD) pozostają główną przyczyną zgonów na świecie, przy czym miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa (ASCVD) odpowiada za prawie dwie trzecie wszystkich przypadków CVD. Badania randomizacji mendlowskiej jednoznacznie potwierdziły kluczową rolę cholesterolu LDL (LDL-C) w formowaniu blaszek miażdżycowych i występowaniu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dane wskazują, że obniżenie LDL-C o 1,0 mmol/L wiąże się ze zmniejszeniem względnego ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nawet o 23%, niezależnie od początkowego ryzyka CV.
Populacja badana obejmuje szerokie spektrum pacjentów, od osób z niskim/umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym, przez pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem, aż po osoby z częściową lub całkowitą nietolerancją statyn. Szczególną uwagę poświęcono grupom wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, które wymagają intensywnego leczenia hipolipemizującego, jak również pacjentom z nietolerancją statyn, którzy stanowią wyzwanie terapeutyczne. Aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS) z 2019 roku zalecają redukcję LDL-C o ≥50% od wartości wyjściowej oraz osiągnięcie poziomu LDL-C <1,4 mmol/L (55 mg/dL) dla pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem CV i <1,8 mmol/L (70 mg/dL) dla pacjentów z wysokim ryzykiem CV.
- Obniżenie LDL-C o 1,0 mmol/L zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych o 23%
- Cele terapeutyczne LDL-C:
– <1,4 mmol/L (55 mg/dL) dla pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem CV - <1,8 mmol/L (70 mg/dL) dla pacjentów z wysokim ryzykiem CV - 67-68% pacjentów w Europie nie osiąga zalecanych celów LDL-C
- Terapia skojarzona jest 3-krotnie skuteczniejsza w osiąganiu celów terapeutycznych niż monoterapia statynowa
Jakie strategie terapii hipolipemizującej gwarantują sukces?
Przegląd aktualnych danych klinicznych wskazuje, że mimo dostępności skutecznych terapii hipolipemizujących (LLT), znaczna część pacjentów nie osiąga zalecanych celów terapeutycznych. Statyny, będące podstawą leczenia hipolipemizującego, mogą obniżyć LDL-C o 30-50% (statyny o umiarkowanej intensywności) lub ≥50% (statyny o wysokiej intensywności). Obecnie dostępnych jest siedem statyn do użytku klinicznego w różnych dawkach (lowastatyna, simwastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna i pitawastatyna), kategoryzowanych jako o niskiej, umiarkowanej i wysokiej intensywności w zależności od stopnia obniżania LDL-C. Ezetymiba, jako monoterapia, redukuje LDL-C o około 18%, a w połączeniu ze statynami zapewnia dodatkową redukcję o 13-24%. Kwas bempedojowy obniża LDL-C o 17-23% w skojarzeniu ze statynami, z mniejszym ryzykiem objawów mięśniowych związanych ze statynami (SAMS). Jest to prolek aktywowany głównie w wątrobie, co pozwala na działanie w hepatocytach, ale nie w miocytach. Terapie ukierunkowane na PCSK9 (ewolokumab, alirokumab, inclisiran) mogą obniżyć poziom LDL-C nawet o 60%.
Badania obserwacyjne, w tym DA VINCI i SANTORINI, wykazały, że 67-68% pacjentów w Europie nie osiąga zalecanych celów LDL-C, przy czym monoterapia statynowa pozostaje najczęściej stosowanym leczeniem (50-84%). Podobne dane pochodzą z Kanady, USA i Brazylii. W Kanadzie, retrospektywne badanie obserwacyjne oparte na danych administracyjnych systemu opieki zdrowotnej pacjentów dorosłych z ASCVD (N = 219 488) z prowincji Alberta (2010-2017) wykazało, że wśród osób otrzymujących jakąkolwiek LLT (N = 144 607), 60,6% było leczonych statynami o umiarkowanej do wysokiej intensywności, a z nich 33,9% nie osiągnęło zalecanych poziomów LDL-C. Terapia skojarzona znacząco zwiększa odsetek pacjentów osiągających cele terapeutyczne – trzykrotnie więcej pacjentów osiąga zalecane poziomy LDL-C w porównaniu z monoterapią statynową. Zwiększenie dawki statyny o 100% skutkuje jedynie dodatkową redukcją LDL-C o 4-7%, podczas gdy dodanie drugiego leku o innym mechanizmie działania jest znacznie bardziej efektywne.
W badaniu IMPROVE-IT wykazano, że dodanie ezetymiby do simwastatyny skutkowało dodatkowym 24% obniżeniem LDL-C i proporcjonalnym 7,2% zmniejszeniem częstości poważnych zdarzeń naczyniowych w porównaniu z monoterapią statyną. W badaniu FOURIER, terapia ukierunkowana na PCSK9 (ewolokumab) dodana do statyny obniżyła LDL-C o 59% i zmniejszyła ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych o 15%. W badaniu ODYSSEY, alirokumab dodany do statyny o wysokiej intensywności zmniejszył LDL-C nawet o 62,7% i zdarzenia CV o 15% w porównaniu z monoterapią statyną o wysokiej intensywności. Badanie CLEAR Outcomes wykazało, że kwas bempedojowy u pacjentów z nietolerancją statyn obniżył LDL-C o 21% i zmniejszył ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 13%.
Nietolerancja statyn stanowi istotny problem kliniczny. Badania obserwacyjne sugerują, że duży odsetek pacjentów ma niską adherencję do leczenia statynami, a co najmniej jedna trzecia przestaje przyjmować przepisane statyny w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia z powodu subiektywnie odczuwanych działań niepożądanych. Mimo to tylko niewielka liczba pacjentów, <5%, doświadcza całkowitej nietolerancji statyn. Do 50% pacjentów może błędnie przypisywać urazy fizyczne i miopatie do SAMS, co prowadzi do niepotrzebnego przerywania leczenia statynami.
- Statyny: redukcja LDL-C o 30-50% (umiarkowana intensywność) lub ≥50% (wysoka intensywność)
- Ezetymiba: redukcja o 18% w monoterapii, dodatkowe 13-24% w połączeniu ze statynami
- Kwas bempedojowy: redukcja o 17-23% w skojarzeniu ze statynami
- Inhibitory PCSK9 (ewolokumab, alirokumab): redukcja nawet o 60%
- Terapia skojarzona (statyna + ezetymiba + kwas bempedojowy) zalecana jako strategia pierwszego rzutu u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem CV
Czy nowoczesne algorytmy leczenia sprostają wyzwaniom klinicznym?
Na podstawie najnowszych danych eksperci proponują nowe algorytmy leczenia hipolipemizującego, które różnią się od aktualnych wytycznych ESC/EAS z 2019 roku. Dla pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zaleca się rozpoczęcie leczenia od terapii skojarzonej statyną o umiarkowanej do wysokiej intensywności z ezetymibą, a następnie dodanie kwasu bempedojowego, jeśli cel LDL-C <70 mg/dl nie zostanie osiągnięty. Dla pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rekomenduje się rozpoczęcie od terapii skojarzonej, z możliwością zastosowania potrójnej terapii (statyna + ezetymiba + kwas bempedojowy) jako leczenia pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z dużym odstępstwem od celu terapeutycznego. Cel LDL-C <1,0 mmol/L (<40 mg/dL) może być rozważany dla pacjentów z ASCVD, którzy doświadczają drugiego zdarzenia naczyniowego w ciągu 2 lat podczas stosowania maksymalnie tolerowanej terapii opartej na statynach.
U pacjentów z całkowitą nietolerancją statyn zaleca się terapię skojarzoną ezetymibą i kwasem bempedojowym, z możliwością dodania terapii ukierunkowanej na PCSK9 w przypadku nieosiągnięcia celu terapeutycznego. U pacjentów z częściową nietolerancją statyn rekomenduje się maksymalnie tolerowaną dawkę statyny w skojarzeniu z ezetymibą i kwasem bempedojowym. Specjalne populacje, takie jak osoby z przewlekłą chorobą nerek (CKD), nawracającymi zdarzeniami niedokrwiennymi, chorobą wielonaczyniową i ASCVD, plus dodatkowym czynnikiem ryzyka (cukrzyca typu 2 i/lub CKD stadium 3-4), powinny otrzymać terapię skojarzoną statyną o wysokiej intensywności plus ezetymibą, niezależnie od wyjściowego poziomu LDL-C.
Potrójne leczenie skojarzone maksymalnie tolerowaną statyną, ezetymibą i kwasem bempedojowym może być rozważane jako strategia pierwszego rzutu u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem CV i jest zalecane u pacjentów z częściową nietolerancją statyn z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem CV. W symulacji Monte Carlo przeprowadzonej przez Katzmanna i wsp. na 105 577 pacjentach z bardzo wysokim (N = 76 900) i wysokim ryzykiem CV (N = 28 677), z których 88% otrzymywało monoterapię statynową, osiągnięcie celu zwiększyło się wraz z sekwencyjnym dodaniem ezetymiby (33,1%) i kwasu bempedojowego (61,9%).
Istotne są również dodatkowe aspekty w leczeniu dyslipidemii, takie jak adherencja pacjentów do leczenia, która stanowi jedną z głównych barier w długoterminowej kontroli poziomów LDL-C poprzez terapię statynową. Terapia skojarzona z niższymi dawkami statyn i ezetymiby podawana jako jedna tabletka jest jednym z podejść do poprawy adherencji, przy jednoczesnym skutecznym obniżaniu poziomów LDL-C. Ważna jest również edukacja pacjentów i lekarzy – świadomość celów leczenia i algorytmów terapeutycznych może poprawić wyniki poprzez zwiększoną adherencję do leczenia. Poziomy LDL-C powinny być monitorowane 8 ± 4 tygodnie po zmianie terapii i co najmniej raz w roku u pacjentów na stabilnym leczeniu.
Podsumowując, najnowsze dane jednoznacznie wskazują na korzyści z wczesnego wprowadzenia terapii skojarzonej u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Takie podejście pozwala na szybsze osiągnięcie celów terapeutycznych LDL-C, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Istotne jest również przezwyciężenie inercji terapeutycznej, poprawa adherencji pacjentów oraz edukacja zarówno pacjentów, jak i lekarzy w zakresie celów leczenia hipolipemizującego.
Podsumowanie
Obniżanie poziomu cholesterolu LDL (LDL-C) odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym. Redukcja LDL-C o 1,0 mmol/L zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 23%. Aktualne wytyczne zalecają osiągnięcie poziomu LDL-C poniżej 1,4 mmol/L dla pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem CV i poniżej 1,8 mmol/L dla pacjentów z wysokim ryzykiem. Mimo dostępności skutecznych terapii, około 67-68% pacjentów w Europie nie osiąga zalecanych celów. Najnowsze badania wskazują na przewagę terapii skojarzonej nad monoterapią statynową. Połączenie statyn z ezetymibą, kwasem bempedojowym lub inhibitorami PCSK9 znacząco zwiększa skuteczność leczenia. Dla pacjentów z nietolerancją statyn dostępne są alternatywne schematy leczenia. Nowoczesne algorytmy terapeutyczne zalecają wczesne wprowadzenie terapii skojarzonej, szczególnie u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.
