Ezetymib chroni przed cukrzycą związaną ze statynami – metaanaliza

Czy ezetymib może chronić przed cukrzycą związaną ze statynami?

Choroby sercowo-naczyniowe pozostają główną przyczyną zgonów na świecie – rocznie pochłaniają 17,9 mln istnień ludzkich, co stanowi około 32% wszystkich zgonów. Statyny, jako złoty standard leczenia dyslipidemii, odgrywają kluczową rolę w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu krążenia. Jednak ich stosowanie wiąże się z umiarkowanym, zależnym od dawki wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 (NO-T2DM).

Ezetymib – niesteatynowy lek hipolipemizujący stosowany od 2002 roku – skutecznie obniża stężenie cholesterolu LDL o 13-20%, działając poprzez hamowanie jelitowej absorpcji cholesterolu. W przeciwieństwie do statyn, które blokują syntezę cholesterolu w szlaku mewalonianowym, ezetymib oferuje alternatywny mechanizm działania. Zazwyczaj łączy się go ze statyną, gdy monoterapia nie wystarcza do kontroli cholesterolu, lub stosuje samodzielnie u pacjentów z nietolerancją statyn.

Podczas gdy wpływ statyn na rozwój cukrzycy typu 2 został szeroko udokumentowany w literaturze, specyficzny związek ezetimibe – zarówno jako monoterapii, jak i terapii łączonej ze statynami – pozostaje stosunkowo mało zbadany. Niniejszy systematyczny przegląd i metaanaliza miały na celu wypełnienie tej luki wiedzy poprzez kompleksową ocenę wpływu dodania ezetimibe do terapii statynowej na rozwój cukrzycy typu 2.

Jak przeprowadzono analizę dostępnych danych?

Badacze przeprowadzili kompleksowe przeszukanie pięciu baz danych (PubMed, Scopus, Embase, CINAHL, Web of Science) do kwietnia 2024 roku, z dodatkowym przeszukaniem przed złożeniem manuskryptu w lutym 2025. Protokół badania został zarejestrowany w PROSPERO (CRD42024518630), a raportowanie przygotowano zgodnie z wytycznymi PRISMA.

Do analizy włączono badania obserwacyjne i kliniczne z udziałem ludzi, opublikowane w języku angielskim, które oceniały związek między różnymi schematami terapii ezetimibem i statynami a rozwojem cukrzycy typu 2. Ostatecznie zidentyfikowano 14 kwalifikujących się badań: 10 kohortowych i 4 randomizowane badania kliniczne (RCT).

Jakość badań kohortowych oceniono przy użyciu skali Newcastle-Ottawa (NOS), która przyznaje punkty od 0 do 9 za reprezentatywność grupy badanej, porównywalność grup oraz sposób określenia ekspozycji lub wyniku. Jakość RCT oceniono skalą Jadada (0-5 punktów), uwzględniającą randomizację, zaślepienie i raportowanie wyłączeń z badania.

Z uwagi na heterogeniczność projektów badań, grup porównawczych i dawkowania, przeprowadzono dwie niezależne metaanalizy. Z 10 badań kohortowych do analizy włączono 7 – pozostałe wykluczono ze względu na niejednorodność strategii leczenia. W czterech badaniach porównywano terapię łączoną ezetymib + statyna o umiarkowanej intensywności z monoterapią statyną wysokiej intensywności, w trzech – z monoterapią statyną o umiarkowanej intensywności.

Jaki jest rzeczywisty wpływ ezetimibe na ryzyko cukrzycy?

Pierwsza metaanaliza porównująca terapię łączoną (ezetymib + statyna o umiarkowanej intensywności) z monoterapią statyną o umiarkowanej intensywności wykazała 4% wzrost ryzyka cukrzycy typu 2, który nie był statystycznie istotny (ważony RR: 1,04; 95% CI: 0,94-1,14; I² = 0,0%). Innymi słowy, dodanie ezetimibe do statyny o umiarkowanej intensywności nie zmienia znacząco ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Znacznie bardziej interesujące okazały się wyniki drugiej metaanalizy. Pacjenci leczeni terapią łączoną mieli o 18% niższe ryzyko cukrzycy typu 2 w porównaniu z osobami otrzymującymi monoterapię statyną wysokiej intensywności (ważony RR: 0,82; 95% CI: 0,77-0,87; I² = 0,0%). Co istotne, w obu metaanalizach nie zaobserwowano heterogeniczności między badaniami (I² = 0%), co wzmacnia wiarygodność wyników.

Wykorzystując wygenerowany wskaźnik RR wynoszący 0,82, autorzy obliczyli frakcję ryzyka możliwego do uniknięcia (ARF) na poziomie -22,0% (95% CI: -28% do -16%). W praktyce oznacza to, że terapia łączona mogłaby potencjalnie zapobiec rozwojowi cukrzycy u 22% pacjentów. W czterech analizowanych badaniach kohortowych, spośród 5072 pacjentów leczonych statyną wysokiej intensywności, którzy rozwinęli cukrzycę typu 2, 1115 osób (zakres: 812-1420) mogłoby potencjalnie uniknąć tej diagnozy przy zastosowaniu terapii kombinowanej.

„Nasze wyniki sugerują, że terapia łączona ezetimibem i statyną o umiarkowanej intensywności może oferować korzystny profil ryzyka i korzyści u pacjentów wysokiego ryzyka w odniesieniu do rozwoju cukrzycy typu 2″ – piszą autorzy badania.

Co pokazują randomizowane badania kliniczne?

Cztery włączone do przeglądu badania RCT porównywały różne schematy terapii. W dwóch badaniach (ODYSSEY OPTIONS I i II) monoterapia ezetimibem była porównywana z alirokumabem lub podwójną dawką atorwastatyny. Jedno badanie porównywało statynę o umiarkowanej intensywności z ezetimibem z monoterapią statyną o umiarkowanej intensywności, a kolejne – z monoterapią statyną o umiarkowanej lub wysokiej intensywności.

W żadnym z czterech badań klinicznych stosowanie ezetimibe nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, niezależnie od grupy porównawczej. Należy jednak zaznaczyć, że siła dowodów z tych RCT może być ograniczona niewystarczającą mocą statystyczną do wykrycia niewielkich efektów ezetimibe na ryzyko cukrzycy – na co wskazują szerokie przedziały ufności w niektórych badaniach.

Czas obserwacji w badaniach RCT wahał się od 3 do 12 miesięcy, co jest okresem stosunkowo krótkim w kontekście oceny ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Wszystkie badania stosowały ezetymib w dawce 10 mg, zgodnie ze standardowym schematem dawkowania tego leku.

Dlaczego ezetymib może chronić przed cukrzycą?

Zdolność ezetimibe do modyfikowania ryzyka cukrzycy w połączeniu ze statynami wynika z dwóch głównych mechanizmów. Po pierwsze, mechanizm pośredni: ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie, a w połączeniu ze statyną o umiarkowanej intensywności pozwala osiągnąć takie samo obniżenie LDL-C jak monoterapia statyną wysokiej intensywności. Dzięki temu pacjenci mogą uniknąć wyższej dawki statyny, a tym samym – związanego z nią, zależnego od dawki wzrostu ryzyka cukrzycy.

Po drugie, mechanizm bezpośredni: ezetymib może poprawiać funkcję śródbłonka oraz zmniejszać stężenia triglicerydów i insuliny po posiłku u pacjentów z zespołem metabolicznym. Sugeruje to, że ezetymib wywiera efekty ochronne naczyniowe poprzez redukcję insulinooporności i poposiłkowej hiperlipidemii.

Należy jednak wspomnieć o wynikach dużego badania genetycznego, które wykazało, że długotrwała ekspozycja na niższe poziomy LDL-C z powodu wariantów genetycznych NPC1L1 – celu działania ezetimibe – wiązała się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy. Może to sugerować, że zaburzenia homeostazy glukozy stanowią efekt klasowy leków obniżających LDL-C. Niemniej jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące długoterminowego wpływu terapii kombinowanej z ezetimibem na częstość występowania cukrzycy typu 2 wymagają dalszych badań.

Warto również zauważyć, że statyny zwiększają ryzyko cukrzycy typu 2 w sposób zależny od dawki. Metaanalizy potwierdzają ten trend: terapie o niskiej lub umiarkowanej intensywności powodują 10% względny wzrost ryzyka cukrzycy w porównaniu z placebo, podczas gdy terapie wysokiej intensywności – 36% względny wzrost. Terapia statyną wysokiej intensywności zwiększa częstość występowania cukrzycy typu 2 o 12% więcej niż terapia o umiarkowanej intensywności.

Jak te wyniki przekładają się na praktykę kliniczną?

Choć terapia statynami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, to podwyższone ryzyko cukrzycy nie przewyższa znaczących korzyści sercowo-naczyniowych wynikających ze stosowania statyn. Utrzymanie długoterminowych poziomów LDL-C na poziomie lub poniżej 100 mg/dL zmniejsza częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o około 40%.

W świetle tych ustaleń, kombinowane podejście do obniżania LDL-C z wykorzystaniem statyny o umiarkowanej intensywności z ezetimibem może stanowić korzystniejszą strategię dla osób z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z monoterapią statyną wysokiej intensywności. Podejście to może potencjalnie osiągnąć porównywalne korzyści sercowo-naczyniowe przy zmniejszonym ryzyku cukrzycy.

Badania kliniczne i praktyka rzeczywista wykazały, że terapia łączona statyną o umiarkowanej intensywności z ezetimibem może osiągnąć porównywalną skuteczność względem terapii statyną wysokiej intensywności w zakresie redukcji poziomów LDL-C i ryzyka chorób układu krążenia. Potwierdzają to przełomowe badania RACING i IMPROVE-IT, które wykazały, że terapia kombinowana może osiągnąć porównywalną skuteczność względem monoterapii statyną wysokiej intensywności w redukcji ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i osiąganiu celów terapeutycznych LDL-C.

Warto podkreślić, że wykorzystanie terapii łączonej statyny o umiarkowanej intensywności z ezetimibem w praktyce klinicznej systematycznie rośnie – z 10,7% w 2015 roku do 20,4% w 2016 i dalej do 30,4% w 2017 roku. Ten trend odzwierciedla rosnące uznanie dla tej strategii terapeutycznej wśród klinicystów.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy wskazują kilka istotnych ograniczeń swojej analizy. Po pierwsze, w żadnym z włączonych badań kohortowych cukrzyca typu 2 nie była pierwotnym punktem końcowym – oceniano ją jako punkt drugorzędny, co może ograniczać siłę wniosków dotyczących ryzyka cukrzycy. Po drugie, czas obserwacji w badaniach włączonych do metaanalizy był ograniczony do maksymalnie trzech lat, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na długoterminowe stosowanie ezetimibe.

Kluczowym ograniczeniem jest generowanie zbiorczych oszacowań związku wyłącznie na podstawie surowych danych raportowanych w oryginalnych badaniach, bez korekty o potencjalne czynniki zakłócające, takie jak wyjściowe czynniki ryzyka cukrzycy (np. nadwaga i otyłość, wiek, płeć, wyjściowe HbA1c, wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy). Mogło to wpłynąć na wielkość i kierunek obserwowanych związków i należy to interpretować z odpowiednią ostrożnością.

Ze względu na ograniczoną liczbę badań włączonych do metaanalizy, przeprowadzenie analiz wrażliwości i podgrup (np. według płci lub wieku), a także wygenerowanie wykresów lejkowych w celu oceny potencjalnego błędu publikacji, nie było możliwe. Ponadto, znaczna heterogeniczność w pomiarze efektów między RCT – szczególnie pod względem strategii leczenia, protokołów interwencji i definicji wyników – ograniczyła możliwość wygenerowania sensownych zbiorczych oszacowań efektu z danych RCT.

Mimo tych ograniczeń, przegląd charakteryzuje się kilkoma mocnymi stronami metodologicznymi. Zastosowano kompleksową i systematyczną strategię wyszukiwania opracowaną we współpracy z ekspertem bibliotekarskim. Kryteria włączenia i wyłączenia stosowano rygorystycznie, w tym wykluczenie badań obejmujących pacjentów z istniejącą cukrzycą typu 2 na początku badania. Screening i ekstrakcja danych były wykonywane niezależnie przez dwóch recenzentów, a dane weryfikowane przez starszego autora z doświadczeniem w epidemiologii i metaanalizie.

Co te wyniki oznaczają dla leczenia pacjentów?

Niniejszy systematyczny przegląd i metaanaliza sugerują, że terapia łączona statyną o umiarkowanej intensywności z ezetimibem może oferować korzystny profil ryzyka i korzyści dla pacjentów wysokiego ryzyka w odniesieniu do rozwoju cukrzycy typu 2. Strategia ta może potencjalnie osiągnąć porównywalne korzyści sercowo-naczyniowe przy zmniejszonym ryzyku cukrzycy w porównaniu z monoterapią statyną wysokiej intensywności.

Wyniki wskazują, że dodanie ezetimibe do statyny o umiarkowanej intensywności nie zmienia znacząco ryzyka cukrzycy typu 2 w porównaniu z monoterapią statyną o umiarkowanej intensywności, ale znacząco zmniejsza to ryzyko w porównaniu ze statyną wysokiej intensywności. Obliczony ARF wynoszący -22% sugeruje, że u znacznej części pacjentów można zapobiec rozwojowi cukrzycy poprzez wybór odpowiedniej strategii terapeutycznej.

Dane te mają istotne implikacje dla podejmowania decyzji klinicznych i zarządzania pacjentami w populacjach zagrożonych zarówno dyslipidemią, jak i rozwojem cukrzycy typu 2. Rozważenie intensywności terapii statynowej wraz z dodaniem ezetimibe może być kluczowe dla optymalizacji zarówno skuteczności obniżania lipidów, jak i ryzyka cukrzycy typu 2. Jednak ze względu na ograniczony czas obserwacji w dostępnych badaniach, konieczne są dalsze długoterminowe badania oceniające wpływ tej strategii terapeutycznej.