Kontrola ryzyka sercowo-naczyniowego u seniorów – skuteczna terapia skojarzona

Jak skutecznie kontrolować ryzyko sercowo-naczyniowe u seniorów?

Choroby sercowo-naczyniowe na podłożu miażdżycy (ASCVD) pozostają główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie, szczególnie wśród osób starszych. W ostatnich latach liczba osób dotkniętych ASCVD wzrosła ze względu na wydłużenie średniej długości życia. U pacjentów w podeszłym wieku często współwystępują różne choroby przewlekłe, takie jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przewlekła choroba nerek oraz czynniki zwiększające podatność na powikłania, które mogą komplikować planowanie leczenia. Skuteczna kontrola lipidów odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u osób z grupy wysokiego ryzyka. Przez wiele lat statyny, czyli inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), były podstawowym leczeniem w celu obniżenia stężenia cholesterolu i konsekwentnie wykazywały zmniejszone ryzyko problemów sercowych i zgonów w różnych grupach pacjentów.

W ramach prewencji wtórnej u pacjentów z rozpoznanym ASCVD zazwyczaj stosuje się wysokie dawki atorwastatyny lub rosuwastatyny. Niestety, osobom starszym często nie przepisuje się wysokich dawek statyn ze względu na potencjalne działania niepożądane. Ponieważ funkcje nerek i wątroby ulegają pogorszeniu wraz z wiekiem, osoby starsze częściej doświadczają skutków ubocznych statyn, w tym bólów mięśniowych, wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i wielu innych problemów. W związku z tym istnieją obawy, że schematy leczenia statynami o wysokiej intensywności mogą być trudne do długotrwałego stosowania, szczególnie u osób z cukrzycą typu 2.

Dodanie ezetymibu do leczenia statyną pomaga obniżyć stężenie cholesterolu LDL o dodatkowe 20%. Co więcej, ezetymib jest uważany za bezpieczny i jest ogólnie dobrze tolerowany przez osoby starsze. Badanie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) wykazało, że dodanie ezetymibu do terapii statyną pomogło osobom z wysokim ryzykiem problemów sercowych, jednak badania skupiające się wyłącznie na osobach starszych są nieliczne. Opieka nad osobami starszymi wymaga wyjątkowego podejścia w kardiologii. Długotrwałe stosowanie statyn może być trudne ze względu na polipragmazję, zwiększone ryzyko działań niepożądanych, potencjalne interakcje lekowe oraz preferencje pacjentów dotyczące minimalizacji liczby przyjmowanych leków.

Wielu pacjentów przedkłada unikanie poważnych skutków ubocznych leczenia nad osiągnięcie bardzo niskich poziomów LDL-C. Chociaż wytyczne promują praktykę dostosowywania opieki do indywidualnych potrzeb pacjentów, brakuje wystarczających danych do oceny skuteczności statyn o umiarkowanej intensywności w połączeniu z ezetymibem u starszych pacjentów z ASCVD. Znaczna część dowodów pochodzi z badań, w których osoby starsze stanowią jedynie mniejszość, co sprawia, że wyniki tych badań nie mogą być uogólniane. Dlatego konieczne jest, aby eksperci skupili swoje badania na tej grupie wiekowej. Istotne jest zrozumienie, jak skuteczne i bezpieczne są leki obniżające stężenie lipidów w opiece nad starszymi pacjentami. Stosowane razem, statyny o umiarkowanej intensywności i ezetymib mogą być bardziej skuteczne w leczeniu problemów sercowych i powodować mniej niepożądanych efektów, pomagając pacjentom w długotrwałym stosowaniu się do zaleceń terapeutycznych.

Jak zaprojektowano badanie oceniające terapię lipidową?

Niniejsze badanie przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności terapii statyną o umiarkowanej intensywności w połączeniu z ezetymibem w kontroli lipidów i redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u starszych pacjentów z rozpoznanym ASCVD, jako potencjalnej alternatywy dla terapii statyną o wysokiej intensywności.

To retrospektywne, obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzono w Nottingham University Hospitals NHS Trust w Wielkiej Brytanii od stycznia do czerwca 2023 roku. Badanie było zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej i zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki i Zarządzania Badaniami Zdrowotnymi i Edukacyjnymi szpitala Nottingham University Hospitals NHS Trust. Łącznie 221 pacjentów w podeszłym wieku (≥60 lat) z rozpoznanym ASCVD zostało wybranych z Oddziału Kardiologii. Wszyscy pacjenci, którzy spełniali predefiniowane kryteria kwalifikacyjne i zgłosili się do oddziału w okresie badania, zostali kolejno włączeni do badania.

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥60 lat z potwierdzonym rozpoznaniem ASCVD. Kwalifikujący się uczestnicy musieli otrzymywać terapię skojarzoną składającą się ze statyny o umiarkowanej intensywności wraz z ezetymibem w dawce 10 mg dziennie (stosowane dawki statyn o umiarkowanej intensywności: atorwastatyna (10-20 mg), rosuwastatyna (5-10 mg) i simwastatyna (20-40 mg)). Dodatkowo wymagany był minimalny okres leczenia wynoszący sześć miesięcy. Do analizy włączono tylko tych pacjentów, dla których dostępne były kompletne dane dotyczące profilu lipidowego zarówno na początku, jak i podczas kontroli.

Z badania wykluczono pacjentów, którzy aktualnie stosowali lub wcześniej stosowali terapię statyną o wysokiej intensywności. Stosowanie inhibitorów konwertazy proproteinowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) lub jakichkolwiek innych leków obniżających stężenie lipidów poza ezetymibem również stanowiło podstawę do wykluczenia. Nie włączono osób z udokumentowaną nietolerancją statyn lub znaną nadwrażliwością na ezetymib. Ponadto wykluczono pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub aktywną chorobą wątroby, a także osoby z nowotworem złośliwym lub przewidywaną długością życia krótszą niż jeden rok.

Dane zbierano za pomocą elektronicznego systemu dokumentacji medycznej szpitala. Rejestrowano kluczowe zmienne demograficzne, takie jak wiek, płeć i wskaźnik masy ciała (BMI). Dodatkowe informacje dotyczyły innych schorzeń (takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i przewlekła choroba nerek) oraz wcześniejszych problemów kardiologicznych. Stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, HDL-C i trójglicerydów oceniano w laboratorium przed i sześć miesięcy po rozpoczęciu leczenia skojarzonego. Dostarczono również szczegółowe informacje na temat rodzaju leku, wymaganej dawki i czasu trwania leczenia. Monitorowano pacjentów z podwyższonym stężeniem enzymów wątrobowych (aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST)), wzrostem kinazy kreatynowej, mialgią oraz pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą, a także przypadki zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, zgonu z przyczyn sercowych i wszelkie formy rewaskularyzacji.

Najważniejszym mierzonym wynikiem była zmiana stężenia LDL-C u wszystkich badanych od początku badania do sześciu miesięcy. Lekarze monitorowali najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem: bóle mięśni, zmiany w wątrobie i przerwanie leczenia z powodu reakcji pacjenta. Dane analizowano przy użyciu IBM SPSS Statistics for Windows, wersja 26. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD) lub medianę z przedziałem międzykwartylowym (IQR), w zależności od rozkładu danych. Do oceny różnic wewnątrzgrupowych w stężeniach lipidów przed i po leczeniu stosowano testy t dla prób zależnych. Zmienne kategoryczne wyrażono jako częstości i odsetki, a różnice między grupami testowano za pomocą testu chi-kwadrat. Za statystycznie istotną uznano wartość p mniejszą niż 0,05.

Czy terapia statynowa z ezetymibem poprawia profil lipidowy?

Dane zebrano od 221 pacjentów, ze średnią wieku 62,8 ± 5,6 lat, z czego 58,4% stanowili mężczyźni. Większość uczestników miała przewlekłe choroby współistniejące, przy czym u 64,3% zdiagnozowano nadciśnienie tętnicze, a u 48,9% cukrzycę typu 2. Dodatkowo 26,7% miało wcześniejszą historię udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego. Średnie wyjściowe stężenie LDL-C w całej kohorcie wynosiło 129,4 ± 18,7 mg/dl, co wskazuje na profil wysokiego ryzyka wymagający intensywnej interwencji obniżającej stężenie lipidów.

Średnie stężenie LDL-C znacznie się zmniejszyło z 129,4 ± 18,7 mg/dl do 78,2 ± 16,4 mg/dl (p < 0,001), a cholesterol całkowity spadł z 210,6 ± 28,3 mg/dl do 162,4 ± 25,7 mg/dl (p < 0,001). Stężenie trójglicerydów również znacząco obniżyło się z 158,7 ± 43,5 mg/dl do 141,2 ± 39,8 mg/dl (p = 0,02). Stężenie HDL-C wykazało niewielki, nieistotny statystycznie wzrost z 47,1 ± 9,3 mg/dl do 49,2 ± 10,1 mg/dl (p = 0,09). Wyniki te wskazują na skuteczną kontrolę lipidów przy korzystnym profilu bezpieczeństwa.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była mialgia, która wystąpiła u 3,2% pacjentów, podczas gdy podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej i enzymów wątrobowych wystąpiło odpowiednio u 1,8% i 2,3% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków rabdomiolizy ani zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Nowo rozpoznaną cukrzycę zdiagnozowano u 1,4% pacjentów.

Znaczna część pacjentów osiągnęła zalecane w wytycznych docelowe stężenia LDL-C po sześciu miesiącach terapii skojarzonej. W szczególności 69,2% (n = 153) pacjentów osiągnęło stężenie LDL-C poniżej 70 mg/dl. Dodatkowych 49 pacjentów (22,2%) miało stężenie LDL-C między 70-99 mg/dl, podczas gdy tylko 19 pacjentów (8,6%) pozostało powyżej progu 100 mg/dl. Ogólnie 91,4% pacjentów osiągnęło stężenie LDL-C poniżej 100 mg/dl, co odzwierciedla skuteczność schematu leczenia.

Wśród osób w wieku 65-74 lat (n = 142), 71,1% osiągnęło stężenie LDL-C <70 mg/dl, a 92,3% osiągnęło <100 mg/dl. U pacjentów w wieku ≥75 lat (n = 79), 65,8% osiągnęło LDL-C <70 mg/dl, a 89,9% osiągnęło <100 mg/dl. Chociaż nieco niższe osiągnięcie celu w starszej podgrupie sugeruje możliwe związane z wiekiem różnice w odpowiedzi lipidowej, ogólna skuteczność pozostała wysoka w obu grupach.

Czy skojarzona terapia jest bezpieczna i skuteczna?

Badacze stwierdzili, że połączenie terapii statyną o umiarkowanej intensywności z ezetymibem jest wiarygodną opcją leczenia dla osób starszych, które nie mogą przyjmować lub mają trudności z lekami statynowymiw wysokich dawkach. Wyniki wykazały, że stężenie LDL-C było znacznie niższe na koniec sześciomiesięcznej terapii. Według analizy, średnie stężenie LDL-C spadło o 39,6% z 129,4 mg/dl do 78,2 mg/dl (p < 0,001). Stężenie LDL-C zmniejszyło się o 17%; w porównaniu z wysokimi dawkami statyn, statyny o umiarkowanej intensywności plus ezetymib mogą obniżyć LDL-C prawie w takim samym stopniu.

Większość pacjentów w tym badaniu osiągnęła kluczowe progi sugerowane przez wytyczne medyczne w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z grupy wysokiego ryzyka. Badania wykazały, że chociaż osoby powyżej 75. roku życia doświadczyły znacznego obniżenia stężenia LDL-C, ich szansa na osiągnięcie celu była mniejsza niż u osób w grupie wiekowej 65-74 lat. Wyniki te są istotne, ponieważ niewiele wiadomo na temat leków obniżających stężenie lipidów u osób powyżej 65. roku życia, ze względu na ich ograniczoną obecność w randomizowanych badaniach.

Terapia skojarzona okazała się bezpieczną opcją dla pacjentów. Podczas badania wystąpiło tylko kilka niewielkich zdarzeń. Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym u pacjentów była mialgia, która dotknęła tylko 3,2% z nich, bez zgłoszonych przypadków rabdomiolizy. Chociaż enzymy wątrobowe i kinaza kreatynowa nieznacznie wzrosły, większość pacjentów nie przerwała leczenia z powodu poważnych działań niepożądanych. Wyniki te są dobrą wiadomością, biorąc pod uwagę, że osoby starsze są bardziej wrażliwe na działania niepożądane statyn z powodu wieku i przyjmowania wielu leków. Prawie wszyscy pacjenci (97,3%) ukończyli sześciomiesięczne leczenie; większość tych, którzy go nie ukończyli (1,4%), zrezygnowała z powodu działań niepożądanych. W rezultacie pacjenci z przewlekłą chorobą serca mogą poprawić długoterminowe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, co stanowi główne wyzwanie dla lekarzy opiekujących się osobami starszymi.

Podczas obserwacji u 5,0% osób w kohorcie wystąpiło poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, które mogło być zawałem mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udarem mózgu lub zabiegiem rewaskularyzacji serca. Chociaż liczba osób, które obniżyły stężenie LDL-C poniżej 70 mg/dl, miała mniej przypadków MACE (3,3%), nie było wystarczającej liczby osób, aby różnica ta była statystycznie istotna. Jednakże wyniki badań są zgodne z wcześniejszymi informacjami, że bardziej agresywne obniżanie stężenia LDL-C może pomóc w poprawie zdrowia serca. Porównanie obu strategii pokazuje, że podawanie statyn o umiarkowanej intensywności z ezetymibem starszym pacjentom z ASCVD jest tak samo akceptowalne i skuteczne jak podawanie statyn o wysokiej intensywności. Przy coraz większej liczbie osób starzejących się i proszących o spersonalizowaną terapię, ten sposób leczenia chorób jest użyteczny i praktyczny.

Jakie wyzwania i perspektywy wynikają z badania?

Jednakże istnieje kilka ograniczeń, które wymagają naszej uwagi. Ponieważ informacje zostały zebrane po fakcie, mogą wystąpić błędy związane z dokumentacją badania i brakiem losowości. Okres oceny trwał tylko sześć miesięcy, więc nie było jasne, ile osób zmarło w dłuższej perspektywie.

Połączenie terapii statyną o umiarkowanej intensywności z ezetymibem jest zarówno skuteczne, jak i dobrze tolerowane u starszych pacjentów z rozpoznanym ASCVD. Ten schemat leczenia doprowadził do znacznego obniżenia stężenia LDL-C, przy czym prawie 70% pacjentów osiągnęło zalecane w wytycznych cele <70 mg/dl, a ponad 90% osiągnęło <100 mg/dl. Leczenie wiązało się z niską częstością występowania działań niepożądanych i wysokim wskaźnikiem przestrzegania zaleceń, co sugeruje, że jest to praktyczna i dobrze tolerowana alternatywa dla terapii statyną o wysokiej intensywności u osób starszych, które są często bardziej narażone na toksyczność związaną z lekami.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Wielkiej Brytanii badanie na grupie 221 pacjentów w wieku powyżej 60 lat z chorobami sercowo-naczyniowymi wykazało wysoką skuteczność terapii skojarzonej statyną o umiarkowanej intensywności z ezetymibem. Średnie stężenie LDL-C znacząco spadło z 129,4 do 78,2 mg/dl, a 69,2% pacjentów osiągnęło poziom poniżej 70 mg/dl. Terapia charakteryzowała się dobrym profilem bezpieczeństwa – mialgia wystąpiła tylko u 3,2% pacjentów, a podwyższenie enzymów wątrobowych i kinazy kreatynowej odpowiednio u 2,3% i 1,8% badanych. Nie odnotowano przypadków rabdomiolizy ani zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wysokie przestrzeganie zaleceń terapeutycznych (97,3%) i niska częstość działań niepożądanych wskazują, że terapia skojarzona może stanowić bezpieczną alternatywę dla wysokich dawek statyn u osób starszych z ASCVD.