Terapia kombinowana po zawale: ezetymib i statyny w badaniu ROSUZET-AMI

Czy terapia kombinowana z ezetymibem i statynami daje realne korzyści?

Badanie ROSUZET-AMI ocenia skuteczność terapii kombinowanej ezetymibem i statynami u pacjentów po zawale serca. To wieloośrodkowe, randomizowane badanie typu non-inferiority ma na celu sprawdzenie, czy rozpoczęcie leczenia od połączenia ezetymibu 10 mg z niską dawką rosuwastatyny 5 mg jest nie gorsze niż standardowo zalecana monoterapia rosuwastatyną 20 mg w prewencji wtórnej po ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI).

Aktualne wytyczne podkreślają znaczenie osiągnięcia celu LDL-C poniżej 55 mg/dl i redukcji o ponad 50% od wartości wyjściowej u pacjentów po AMI. Wysokodawkowe statyny, będące terapią pierwszego wyboru, często nie pozwalają osiągnąć tych rygorystycznych celów. Co więcej, terapia wysokodawkowymi statynami wiąże się z działaniami niepożądanymi takimi jak mialgia (5-10%), podwyższenie enzymów wątrobowych (1-3%), wzrost kinazy kreatynowej sugerujący uszkodzenie mięśni (0,3-1,0%), dysfunkcja nerek (<0,5%) oraz względny wzrost ryzyka wystąpienia cukrzycy de novo o 9-12%. Te działania niepożądane znacząco obniżają adherencję pacjentów – nawet 25% chorych przerywa terapię statynami.

Jak zaprojektowano badanie i przeprowadzono randomizację?

Badanie ROSUZET-AMI zostało zaprojektowane jako próba kliniczna z udziałem 3548 pacjentów z 34 ośrodków w Korei Południowej, którzy przebyli AMI i zostali poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci zostali zrandomizowani do dwóch grup: otrzymujących terapię kombinowaną ezetymibem 10 mg i rosuwastatyną 5 mg lub monoterapię rosuwastatyną 20 mg. Istotne jest, że według wcześniejszych danych porównawczych, oba schematy leczenia osiągają podobne obniżenie LDL-C (56% vs 54%) i porównywalne poziomy LDL-C podczas leczenia (63 vs 69 mg/dl), co uzasadnia wybór schematów w badaniu i umożliwia prawdziwe porównanie non-inferiority w zakresie wyników klinicznych.

Kryteria włączenia do badania obejmują dorosłych pacjentów w wieku 19 lat i starszych, z rozpoznanym zawałem mięśnia sercowego (zarówno z uniesieniem odcinka ST, jak i bez uniesienia odcinka ST), którzy zostali poddani PCI. Definicja AMI opiera się na czwartej uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego. Z badania wykluczono pacjentów z przewidywanym czasem przeżycia krótszym niż rok z powodu choroby nowotworowej, z przewlekłą chorobą wątroby, z wrażliwością na substancje czynne badanych leków, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, pacjentów poddawanych hemodializie, dializie otrzewnowej lub po przeszczepie nerki z powodu schyłkowej niewydolności nerek oraz osoby uczestniczące w innych badaniach klinicznych w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.

Randomizacja została przeprowadzona podczas hospitalizacji indeksowej w ciągu 7 dni od wystąpienia zawału mięśnia sercowego. Sekwencja randomizacyjna została utworzona przez niezależnego statystyka przy użyciu SAS V.9.3 i uwzględniała stratyfikację według typu zawału mięśnia sercowego (z uniesieniem odcinka ST lub bez uniesienia odcinka ST) oraz wieku (≥75 lat lub <75 lat) z alokacją 1:1 przy użyciu ukrytego rozmiaru bloku losowego.

Jakie są kluczowe wyniki i procedury monitorowania?

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowi czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenia wieńcowe (zawał serca niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, każda rewaskularyzacja wieńcowa z PCI lub pomostowaniem aortalno-wieńcowym występująca co najmniej 30 dni po randomizacji) lub udar mózgu niezakończony zgonem. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia: (1) śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, poważnego zdarzenia wieńcowego lub udaru niezakończonego zgonem; (2) zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub udaru niezakończonego zgonem; (3) każdego komponentu pierwszorzędowych punktów końcowych oraz (4) wskaźnika osiągnięcia poziomu cholesterolu LDL-C ≤70 mg/dl lub 55 mg/dl podczas wizyty kontrolnej.

Szczególną uwagę w badaniu zwrócono na bezpieczeństwo terapii. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmują częstość występowania: (1) objawów mięśniowych związanych ze statynami ocenianych za pomocą kwestionariusza po 3 miesiącach, (2) przerwania stosowania leku lub zmniejszenia dawki, (3) nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leku podczas obserwacji, (4) nowo rozpoznanej cukrzycy oraz (5) zaćmy. Monitorowanie objawów mięśniowych odbywa się za pomocą Statin Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS), który systematycznie ocenia lokalizację i wzorzec objawów mięśniowych, czas wystąpienia objawów w stosunku do rozpoczęcia terapii statyną, czas ustąpienia objawów po odstawieniu statyny oraz czas nawrotu podobnych objawów mięśniowych po ponownym włączeniu statyny.

Protokół badania zakłada również monitorowanie poziomów lipidów w surowicy, w tym całkowitego cholesterolu, triglicerydów, cholesterolu HDL, LDL-C i poziomu białka C-reaktywnego podczas hospitalizacji indeksowej, a następnie po 3, 12 miesiącach i co 12 miesięcy. Dodatkowo zalecane jest pomiar apolipoproteiny A1, apolipoproteiny B, apolipoproteiny C3 i lipoproteiny(a) podczas każdej wizyty. Pacjenci z LDL-C powyżej 100 mg/dl po leczeniu przydzielonym lekiem mogą otrzymać dodatkowe 10 mg ezetymibu (jeśli przydzielono rosuwastatynę 20 mg) lub zwiększenie dawki rosuwastatyny do 20 mg (jeśli przydzielono ezetymib 10 mg plus rosuwastatynę 5 mg).

Jak ustalono wielkość próby i analizowano dane?

Wielkość próby została określona przy użyciu testu non-inferiority dla testu log-rank, przy założeniu, że założenie proporcjonalnych hazardów jest spełnione. Poziom istotności alfa ustalono na jednostronny 0,025, a błąd typu II (β) na 0,20. Moc testu utrzymano na poziomie 80% przy 4,5 roku czasu rekrutacji i 2 latach obserwacji. Granicę non-inferiority zdefiniowano jako górną granicę jednostronnego 97,5% CI ryzyka względnego po 2 latach mniejszą niż 1,17. Na podstawie wskaźników zdarzeń z poprzednich kluczowych badań, założono, że 2-letni wskaźnik pierwszorzędowego punktu końcowego wyniesie 20% w obu grupach. Szacowana wielkość próby wyniosła 3548 (1774 pacjentów na grupę), obliczona za pomocą analizy testu log-rank non-inferiority, przy uwzględnieniu 3% utraty z obserwacji.

Wszystkie analizy główne będą przeprowadzane w populacji intention-to-treat, zdefiniowanej jako wszyscy zrandomizowani pacjenci, niezależnie od otrzymanego leczenia. Analizy wtórne będą przeprowadzane w populacji per-protocol, zdefiniowanej jako zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali przypisane leczenie, oraz w populacji as-treated, zdefiniowanej jako pacjenci, którzy otrzymali leczenie. Zmienne demograficzne i kliniczne na początku badania zostaną podsumowane dla każdej zrandomizowanej grupy.

Czy terapia kombinowana stanowi przełom w profilaktyce wtórnej?

Badanie ROSUZET-AMI opiera się na hipotezie, że rozpoczęcie terapii hipolipemizującej od rosuwastatyny 5 mg plus ezetymibu 10 mg – zamiast zalecanej w wytycznych rosuwastatyny 20 mg – może zapewnić podobną skuteczność przy lepszej tolerancji i przestrzeganiu zaleceń u pacjentów po AMI. Chociaż obecne wytyczne zalecają dodanie ezetymibu, jeśli cele LDL-C nie są osiągane przy stosowaniu statyn wysokiej intensywności, nasze podejście po prostu odwraca sekwencję: rozpoczynanie od dobrze tolerowanej kombinacji i eskalacja dawki statyny (np. do rosuwastatyny 10 lub 20 mg), a w razie potrzeby dodanie inhibitora PCSK9 u pacjentów wysokiego ryzyka.

Badanie ROSUZET-AMI jest badaniem inicjowanym przez badaczy, finansowanym przez Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea, z grantem od Hanmi Pharmaceutical (Seul, Korea). Sponsor nie ma żadnej roli w opracowywaniu protokołu, wdrażaniu badania, zarządzaniu danymi, analizie czy pisaniu raportów. Autorzy są wyłącznie odpowiedzialni za projekt i wykonanie badania, analizy statystyczne i interpretację danych oraz wszystkie aspekty przygotowania manuskryptu. Komitet wykonawczy nadzoruje wszystkie aspekty realizacji badania, analizy danych i publikacje. Komitet zatwierdził ostateczny projekt badania i protokół wydany Radzie Monitorującej Dane i Bezpieczeństwo (DSMB) oraz ośrodkom klinicznym.

Jakie są ograniczenia badania i perspektywy czasowe?

Do ograniczeń badania należy jego otwarty charakter (open-label), co może potencjalnie prowadzić do stronniczości w zgłaszaniu objawów przez pacjentów (efekt nocebo). Ponadto okres obserwacji może nie być wystarczająco długi, aby zauważyć rozdzielenie krzywych zdarzeń między dwiema grupami, zwłaszcza w zakresie nowo rozpoznanej cukrzycy. Badanie objęło wyłącznie pacjentów koreańskich, dlatego wyniki należy ostrożnie stosować w innych populacjach. Dodatkowo, ponieważ terapia skojarzona z ezetymibem jest obecnie droższa niż statyny o wysokiej intensywności, jeśli okaże się, że nie jest gorsza w zapobieganiu poważnym niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym i nie wykazuje różnicy w częstości występowania nowo rozpoznanej cukrzycy, może pojawić się debata na temat utrzymywania terapii skojarzonej z ezetymibem u pacjentów bez objawów mięśniowych związanych ze statynami.

Badanie przestrzega zasad etycznych zgodnych z Deklaracją Helsińską 2013, wytycznymi ICH Good Clinical Practice i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Protokół badania i świadoma zgoda zostały sprawdzone i zatwierdzone przez odpowiednie organy ds. zdrowia i komisje etyczne/instytucjonalne rady badawcze dla wszystkich uczestniczących ośrodków badawczych. Cel, potencjalne korzyści i zagrożenia są w pełni wyjaśniane uczestnikom badania i ich opiekunom. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed randomizacją, aby potwierdzić dobrowolny udział.

Między październikiem 2020 a sierpniem 2024 r. zrandomizowano łącznie 3548 pacjentów z 32 ośrodków w Korei Południowej. Obserwacja ostatniego włączonego pacjenta zakończy się w sierpniu 2026 r., a pierwsze wyniki badania ROSUZET-AMI spodziewane są na początku 2027 r. Wyniki tego badania mogą potencjalnie zrewolucjonizować początkową strategię profilaktyki wtórnej po AMI, pozycjonując schemat leczenia skojarzonego jako praktyczną i skoncentrowaną na pacjencie alternatywę pierwszego rzutu.

Podsumowanie

Badanie ROSUZET-AMI to wieloośrodkowa, randomizowana próba kliniczna typu non-inferiority przeprowadzona w Korei Południowej, która ocenia skuteczność terapii kombinowanej u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego. W badaniu porównuje się rozpoczęcie leczenia od połączenia ezetymibu 10 mg z niską dawką rosuwastatyny 5 mg ze standardową monoterapią rosuwastatyną 20 mg. Głównym celem jest osiągnięcie poziomu cholesterolu LDL poniżej 55 mg/dl przy lepszej tolerancji i mniejszej liczbie działań niepożądanych. Wysokodawkowe statyny, mimo że są terapią pierwszego wyboru, często nie pozwalają osiągnąć rygorystycznych celów terapeutycznych i wiążą się z istotnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak mialgia, podwyższenie enzymów wątrobowych, dysfunkcja nerek oraz wzrost ryzyka cukrzycy de novo o 9-12 procent, co prowadzi do przerwania terapii nawet u 25 procent pacjentów. Badanie objęło 3548 pacjentów z 32 ośrodków, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego i zostali poddani przezskórnej interwencji wieńcowej. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmuje zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenia wieńcowe lub udar mózgu. Szczególną uwagę zwrócono na bezpieczeństwo terapii, monitorując objawy mięśniowe za pomocą specjalistycznego kwestionariusza SAMS oraz częstość występowania nowo rozpoznanej cukrzycy. Protokół badania zakłada systematyczne monitorowanie poziomu lipidów oraz możliwość modyfikacji terapii u pacjentów nieosiągających celów terapeutycznych. Rekrutacja pacjentów zakończyła się w sierpniu 2024 roku, a ostateczne wyniki spodziewane są na początku 2027 roku. Jeśli badanie potwierdzi hipotezę non-inferiority, może zrewolucjonizować początkową strategię profilaktyki wtórnej po zawale serca, oferując lepiej tolerowaną alternatywę pierwszego rzutu w porównaniu z wysokodawkowymi statynami.