Terapia skojarzona metforminy i ezetymiby w cukrzycy typu 2 i MAFLD

Czy skojarzona terapia zmienia zasady gry?

Badanie prospektywne przeprowadzone w grupie 80 pacjentów z cukrzycą typu 2 i towarzyszącą metaboliczną stłuszczeniową chorobą wątroby (MAFLD) wykazało potencjalne korzyści z terapii skojarzonej metforminą i ezetimibą w porównaniu do monoterapii metforminą.

Badanie miało charakter randomizowanego badania kontrolowanego z otwartą próbą. Osiemdziesięciu pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną ultrasonograficznie MAFLD w stopniu 2 lub 3 zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: grupy otrzymującej metforminę (Met, n=40) w dawce 500-2500 mg dziennie lub grupy otrzymującej metforminę w tej samej dawce w połączeniu z ezetimibą (Met+EZY, n=40) w dawce 10 mg dziennie. Grupy były dobrze dopasowane pod względem demograficznym, ze średnim BMI przekraczającym 31 kg/m² w obu grupach, co klasyfikowało uczestników jako osoby otyłe.

Pacjenci byli obserwowani przez okres sześciu miesięcy, z oceną parametrów biochemicznych i ekspresji genów w trzech punktach czasowych: na początku badania (T1), po trzech miesiącach (T2) i po sześciu miesiącach (T3). Głównym celem badania była ocena ekspresji genów PPAR-γ (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów gamma) i ADIPO (adiponektyna) oraz zmian parametrów biochemicznych, w tym markerów metabolicznych, zapalnych i stresu oksydacyjnego.

Jak zaprojektowano badanie?

Wielkość próby została określona na podstawie danych z wcześniejszych badań z randomizacją, które raportowały próby wielkości 40 pacjentów. Obliczenia wykonano przy użyciu standardowej formuły statystycznej, przyjmując poziom istotności α=0,05 (dwustronny), moc statystyczną β=0,90, odchylenie standardowe populacji δ=0,40 (na podstawie wstępnych danych klinicznych) oraz minimalną klinicznie istotną wielkość efektu μ₁−μ₂=0,60, reprezentującą najmniejszą wykrywalną różnicę w wartościach wskaźnika HOMA – zwalidowanego biomarkera do oceny insulinowrażliwości.

Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych przez co najmniej rok, z MAFLD stopnia 2 lub 3 potwierdzonym w badaniu ultrasonograficznym, uczestniczących w niefarmakologicznym leczeniu modyfikującym styl życia. Z badania wykluczono pacjentów z cukrzycą typu 1, niedawno zdiagnozowaną cukrzycą, leczonych wyłącznie insuliną, palących tytoń lub spożywających alkohol, z zaburzeniami łaknienia, leczonych amfetaminami, cyproheptadyną, fenotiazynami, lekami hamującymi lub stymulującymi apetyt, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby (HBV, HCV, HDV), z historią chorób wątroby (np. wodobrzusze, encefalopatia lub krwawienie z żylaków) lub stosujących żywność lub suplementy na MAFLD w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Jakie korzyści wykazuje terapia skojarzona?

Wyniki badania wykazały, że w grupie otrzymującej terapię skojarzoną metforminą i ezetimibą nastąpił znaczący wzrost ekspresji genu PPAR-γ po trzech miesiącach leczenia w porównaniu z wartościami początkowymi (p<0,001). Ekspresja genu ADIPO również znacząco wzrosła w grupie Met+EZY zarówno po trzech, jak i po sześciu miesiącach leczenia w porównaniu z wartościami początkowymi (p<0,001). W grupie otrzymującej samą metforminę zaobserwowano istotny wzrost ekspresji ADIPO tylko po sześciu miesiącach.

W zakresie parametrów biochemicznych, terapia skojarzona metforminą i ezetimibą prowadziła do znaczącego obniżenia poziomów insuliny i wskaźnika HOMA-IR w porównaniu z monoterapią metforminą, co wskazuje na poprawę wrażliwości na insulinę. Poziomy triglicerydów również uległy istotnemu obniżeniu w grupie Met+EZY po trzech miesiącach leczenia (p<0,05). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic między grupami w zakresie stężenia glukozy na czczo, glikemii poposiłkowej, HbA1c oraz poziomów cholesterolu całkowitego, LDL i HDL.

Interesującym wynikiem było znaczące obniżenie poziomu interleukiny-6 (IL-6), markera stanu zapalnego, w grupie Met+EZY w porównaniu z grupą Met (p<0,001). Podobnie, poziom malondialdeyhydu (MDA), markera stresu oksydacyjnego, uległ istotnemu obniżeniu w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (p<0,05).

Badanie nie wykazało istotnych różnic między grupami w zakresie aktywności enzymów wątrobowych (ALP, AST, ALT, GGT) w różnych punktach czasowych ani w obrębie każdej grupy w czasie. Całkowita zdolność antyoksydacyjna (TAC) również nie wykazała istotnych zmian między grupami.

Czy wyniki są odporne na czynniki zakłócające?

Po zastosowaniu korekty dla wielokrotnych porównań (FDR), istotność statystyczna utrzymała się dla zmian w ekspresji genów PPAR-γ i ADIPO oraz dla obniżenia poziomów triglicerydów, podczas gdy zmiany w poziomach insuliny, HOMA-IR, IL-6 i MDA nie osiągnęły skorygowanej istotności statystycznej.

Analiza czułości metodą E-value wykazała, że obserwowane efekty terapii skojarzonej były odporne na potencjalne niezmierzone czynniki zakłócające, co wzmacnia wiarygodność uzyskanych wyników. Dla ekspresji genu PPAR-γ, która była 1,40 razy wyższa w grupie Met+EZY w porównaniu z grupą Met po 6 miesiącach (95% CI: 1,35-1,45), odpowiadająca wartość E wynosiła 2,15 dla oszacowania punktowego i 1,94 dla dolnej granicy przedziału ufności, wskazując na umiarkowaną odporność na niezmierzone czynniki zakłócające. Dla ekspresji genu ADIPO, która wzrosła 2,15-krotnie w grupie Met+EZY w porównaniu z grupą Met (95% CI: 1,92-2,39), wartości E wynosiły 3,72 (oszacowanie punktowe) i 3,25 (dolna granica), sugerując silny i spójny efekt leczenia.

Wśród biomarkerów metabolicznych, poziomy insuliny obniżyły się o szacowane 4,4 μIU/ml w grupie Met+EZY w porównaniu z grupą Met (95% CI: 3,78-5,02), co odpowiada przybliżonemu ilorazowi szans wynoszącemu 279, dając wartość E równą 557 dla oszacowania punktowego i 249 dla dolnej granicy ufności, wskazując na wyjątkowo silną odporność na czynniki zakłócające. Podobnie, HOMA-IR był znacząco obniżony w grupie Met+EZY w porównaniu do grupy Met, co odpowiada szacowanemu ilorazowi szans wynoszącemu 5,3 (wartość E 10,1 dla oszacowania punktowego i 4,21 dla dolnej granicy).

Jakie wnioski płyną z badania?

W trakcie sześciomiesięcznego okresu interwencji nie zaobserwowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych ani przerwania terapii związanych z metforminą lub ezetimibą w żadnej z grup. Łagodne objawy żołądkowo-jelitowe były zgłaszane przez niewielką liczbę uczestników, ale były samoograniczające się i nie wymagały przerwania ani dostosowania dawki. Żaden z uczestników nie wycofał się z badania z powodu działań niepożądanych.

Badanie to sugeruje, że połączenie metforminy z ezetimibą może oferować dodatkowe korzyści w porównaniu z monoterapią metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 i MAFLD, szczególnie poprzez poprawę insulinowrażliwości, obniżenie poziomów triglicerydów oraz modulację ekspresji genów kluczowych dla metabolizmu lipidów i funkcji tkanki tłuszczowej. Mechanizmy leżące u podstaw tych efektów mogą obejmować synergistyczne działanie metforminy (poprzez aktywację AMPK) i ezetymiby (poprzez hamowanie wchłaniania cholesterolu i wpływ na ekspresję PPAR-γ).

Głównym ograniczeniem badania była stosunkowo niewielka liczba uczestników, co może zmniejszać możliwość uogólnienia i solidność niektórych drugorzędowych wyników pomimo zastosowania korekcji współczynnika fałszywych odkryć (FDR) dla wielokrotnych porównań. Dodatkowo, zdarzenia niepożądane nie były systematycznie rejestrowane przy użyciu standaryzowanych formularzy, a brak longitudinalnych danych obrazowych lub histologicznych ogranicza możliwość bezpośredniej oceny efektów leczenia na stłuszczenie wątroby i progresję włóknienia. Pomimo randomizacji i zaślepionej oceny wyników typowej dla badań z otwartą próbą, potencjalne niezmierzone czynniki zakłócające pozostają możliwym ograniczeniem.

Konieczne są dalsze badania na większych grupach pacjentów, aby potwierdzić te obiecujące wyniki i określić długoterminowy wpływ terapii skojarzonej na progresję MAFLD u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Podsumowanie

Przeprowadzone prospektywne, randomizowane badanie na 80 pacjentach z cukrzycą typu 2 i MAFLD porównywało skuteczność monoterapii metforminą z terapią skojarzoną metforminy i ezetymiby. W grupie stosującej terapię skojarzoną zaobserwowano istotny wzrost ekspresji genów PPAR-γ i ADIPO oraz znaczące obniżenie poziomów insuliny, wskaźnika HOMA-IR i triglicerydów. Dodatkowo odnotowano redukcję poziomu interleukiny-6 i malondialdeyhydu. Analiza statystyczna potwierdziła odporność wyników na czynniki zakłócające, szczególnie w przypadku ekspresji genów i parametrów metabolicznych. Podczas sześciomiesięcznego okresu badania nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych. Pomimo pewnych ograniczeń, takich jak niewielka liczba uczestników i brak długoterminowych danych obrazowych, wyniki sugerują, że połączenie metforminy z ezetimibą może być skuteczniejszą opcją terapeutyczną niż monoterapia metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 i MAFLD.