Terapia skojarzona vs monoterapia statyną – co jest skuteczniejsze?

Czy terapia skojarzona przewyższa monoterapię?

Niniejsza meta-analiza oceniała skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej statyną o niskiej lub umiarkowanej intensywności z ezetymibem w porównaniu z monoterapią statyną o wysokiej intensywności. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi PRISMA, Cochrane oraz AMSTAR-2, opierając się na systematycznym przeglądzie literatury z baz PubMed, Embase i Scopus do maja 2023 roku.

Do analizy włączono 20 randomizowanych badań klinicznych obejmujących łącznie 5412 pacjentów, ze średnią wieku 60,5±12,1 lat. Badana populacja była zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy, ostrym zespołem wieńcowym, chorobą wieńcową, cukrzycą typu 2, dyslipidemią oraz zespołem metabolicznym. W badaniach stosowano różne statyny w wysokich dawkach: rozuwastatynę (osiem badań), atorwastatynę (siedem badań) i simwastatynę (pięć badań). Większość badań charakteryzowała się wysoką jakością metodologiczną, przy czym 11 badań uzyskało wynik ≥3 w skali Jadad.

Analiza wykazała, że terapia skojarzona (statyna o niskiej lub umiarkowanej intensywności z ezetymibem) skutkowała istotnie większą redukcją poziomu cholesterolu LDL w porównaniu z monoterapią statyną o wysokiej intensywności (średnia różnica [MD] -6,59; 95% CI, -10,95 do -2,24; p=0,003). W analizie podgrup efekt ten był szczególnie wyraźny w prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych (MD -9,61; 95% CI, -11,97 do -7,25; p<0,00001). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie zmian poziomu cholesterolu całkowitego (TC), trójglicerydów (TG) oraz cholesterolu HDL. Interesujące jest, że poziomy białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (hs-CRP) były istotnie wyższe w grupie terapii skojarzonej (MD 0,32; 95% CI, 0,01 do 0,64; p=0,04).

Jak różnią się profile bezpieczeństwa?

W zakresie parametrów bezpieczeństwa, nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomach aminotransferazy alaninowej (ALT) między badanymi grupami. Jednakże poziomy aminotransferazy asparaginianowej (AST) były istotnie wyższe w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (MD 6,23; 95% CI, 0,65 do 11,80; p=0,03). Z kolei monoterapia statyną o wysokiej intensywności wiązała się z istotnie większym wzrostem poziomu kinazy kreatynowej (CK) (MD -31,95; 95% CI, -50,69 do -13,21; p=0,0008), co może wskazywać na większe ryzyko miopatii. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) między grupami.

Wyniki tej meta-analizy potwierdzają wcześniejsze badanie Ah i wsp., które również wykazało znaczącą redukcję poziomu LDL-C przy zastosowaniu terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią. Ezetymib w monoterapii obniża poziom LDL-C o 13-20%, a w połączeniu ze statyną zapewnia dodatkowy efekt hipolipemizujący poprzez komplementarny mechanizm działania. Warto zauważyć, że badanie Ah i wsp. wykazało również istotnie niższe poziomy TC i TG przy terapii skojarzonej, czego nie potwierdziła obecna meta-analiza obejmująca większą liczbę badań i pacjentów.

W analizie podgrup opartej na rodzaju statyny stosowanej w monoterapii, terapia skojarzona znacząco redukowała poziomy LDL-C w porównaniu z monoterapią rozuwastatyną i atorwastatyną. Jednakże w porównaniu z monoterapią simwastatyną nie zaobserwowano istotnych różnic. Warto zauważyć, że w badaniach wykorzystujących simwastatynę jako monoterapię podawano uczestnikom 80 mg, podczas gdy w terapii skojarzonej stosowano tylko 10 mg. Wcześniejsze badania wykazały, że 10 mg rozuwastatyny jest skuteczniejsze w obniżaniu LDL-C niż 20 mg simwastatyny. Według badania STELLAR, od 53% do 80% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawkach od 10 do 40 mg osiągnęło poziomy LDL-C poniżej 100 mg/dl, w porównaniu z 18-70% dla atorwastatyny i zaledwie 8-53% dla simwastatyny. Dlatego simwastatyna w niższych dawkach wydaje się mniej skuteczna niż inne statyny w obniżaniu poziomów LDL-C.

Jakie znaczenie ma mechanizm działania ezetymibu?

Mechanizm działania ezetymibu, polegający na hamowaniu wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim, uzupełnia działanie statyn hamujących syntezę cholesterolu w wątrobie, co prowadzi do synergistycznego efektu hipolipemizującego. Terapia skojarzona może jednak wiązać się z większym ryzykiem wzrostu poziomu AST, co sugeruje potencjalnie większe obciążenie metaboliczne wątroby. Prawdopodobnie wynika to z łącznego efektu hepatotoksycznego statyn i ezetymibu, który mimo niższych dawek statyn, może przewyższać efekt monoterapii statyną o wysokiej intensywności. Ezetymib, hamując wchłanianie cholesterolu w jelicie cienkim, zwiększa zależność od wątroby w produkcji cholesterolu. W połączeniu ze statynami, które również hamują syntezę cholesterolu, to skojarzone działanie może zwiększać obciążenie metaboliczne wątroby, potencjalnie podnosząc poziomy AST jako wskaźnik stresu lub uszkodzenia wątroby.

Z drugiej strony, monoterapia statyną o wysokiej intensywności wiązała się z większym wzrostem poziomu CK, co wskazuje na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z mięśniami. Wcześniejsze badania wykazały, że ezetymib jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym lekiem o minimalnych działaniach niepożądanych. W badaniach przedmarketingowych ból mięśni zgłaszano w 2% przypadków przy stosowaniu samego ezetymibu i od 3,2% do 4,5% w połączeniu ze statyną. Wcześniejsze badania wykazały częstość występowania uszkodzenia wątroby na poziomie 1,3-1,4% oraz rabdomiolizy, poważnego schorzenia, na poziomie 0,1-0,2% przy terapii skojarzonej. Działania niepożądane związane z terapią skojarzoną były powiązane ze stosowaniem wysokich dawek statyn.

Oceniając wpływ obu terapii na poziomy hs-CRP, nasza analiza potwierdziła ustalenia Ah i wsp.; terapia skojarzona miała bardziej wyraźny wpływ niż monoterapia o wysokiej intensywności. Hs-CRP jest uznanym predyktorem ryzyka sercowo-naczyniowego i wskaźnikiem stanu zapalnego w miażdżycy, co potwierdzają liczne badania. W badaniu przeprowadzonym przez Kinlaya zaobserwowano istotną dodatnią korelację między poziomami CRP i LDL-C, co jest również widoczne w naszych wynikach.

Czy wyniki zmieniają podejście do terapii?

Ograniczenia badania obejmują krótki okres obserwacji w większości włączonych badań oraz potencjalny bias publikacyjny dla niektórych punktów końcowych (test Eggera wykazał istotny bias publikacyjny dla TC i TG, z dwustronnymi wartościami p wynoszącymi odpowiednio 0,021 i 0,033). Ponadto należy pamiętać o możliwej zmienności wyników w zależności od indywidualnych cech pacjenta. Mimo tych ograniczeń, wyniki są znaczące, ponieważ przedstawiają dowody kliniczne sugerujące, że połączenie statyn o niskiej lub umiarkowanej intensywności z ezetymibem jest korzystniejszą opcją farmakoterapeutyczną niż monoterapia statyną o wysokiej intensywności dla pacjentów z dyslipidemią.

Podsumowując, niniejsza meta-analiza dostarcza dowodów na korzyści płynące z terapii skojarzonej statyną o niskiej lub umiarkowanej intensywności z ezetymibem w porównaniu z monoterapią statyną o wysokiej intensywności, szczególnie w zakresie redukcji LDL-C i profilu bezpieczeństwa mięśniowego. Wyniki te sugerują, że zamiast zwiększania dawki statyny, korzystniejsze może być dodanie ezetymibu do terapii statyną o niższej dawce. Takie podejście może być szczególnie wartościowe dla pacjentów z nietolerancją statyn w wysokich dawkach lub tych, którzy wymagają dodatkowej redukcji LDL-C.

Podsumowanie

Meta-analiza 20 randomizowanych badań klinicznych z udziałem 5412 pacjentów wykazała, że terapia skojarzona statyną o niskiej lub umiarkowanej intensywności z ezetymibem jest skuteczniejsza w redukcji poziomu cholesterolu LDL niż monoterapia statyną o wysokiej intensywności. Efekt ten był szczególnie widoczny w prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych. Terapia skojarzona wiązała się z wyższymi poziomami aminotransferazy asparaginianowej, ale niższymi poziomami kinazy kreatynowej w porównaniu z monoterapią. Mechanizm działania ezetymibu, polegający na hamowaniu wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim, uzupełnia działanie statyn, prowadząc do synergistycznego efektu hipolipemizującego. Wyniki sugerują, że dodanie ezetymibu do terapii statyną o niższej dawce może być korzystniejsze niż zwiększanie dawki statyny, szczególnie u pacjentów z nietolerancją wysokich dawek statyn.